Spaar credits, betaal met credits. Het kan met een account!
Dit wetenschappelijke dossier is samengesteld door het Research & Development-team van Vitakruid en geeft een overzicht van de huidige stand van de wetenschap over foliumzuur, folaat en 5-MTHF, gebaseerd op epidemiologisch onderzoek, klinische interventiestudies en wetenschappelijke literatuur.
Lees verder onder de afbeelding
Folaat (vitamine B11) speelt een essentiële rol in DNA-synthese, celdeling en methylatieprocessen. Tijdens de vroege zwangerschap is een adequate maternale folaatstatus van bijzonder belang, omdat een onvoldoende folaatstatus samenhangt met een verhoogd risico op neurale buisdefecten (NBD’s), waaronder spina bifida. Om deze reden adviseren gezondheidsautoriteiten wereldwijd vrouwen met een kinderwens om vóór en tijdens de vroege zwangerschap dagelijks een foliumzuursupplement te gebruiken om tijdig een adequate maternale folaatstatus op te bouwen.
Dit dossier onderzoekt de wetenschappelijke relatie tussen folaatstatus, neurale buisdefecten en verschillende vormen van folaatsuppletie, met bijzondere aandacht voor synthetisch foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Daarbij zijn epidemiologische studies, interventiestudies en beoordelingen van onder meer de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de European Food Safety Authority (EFSA) geanalyseerd.
De beschikbare gegevens laten zien dat de maternale folaatstatus centraal staat binnen de preventie van neurale buisdefecten. Epidemiologische studies tonen een consistente relatie tussen hogere RBC-folaatwaarden en een lager risico op neurale buisdefecten. Op basis hiervan hanteert de WHO voor vrouwen in de reproductieve leeftijd een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L als minimale richtwaarde om het risico op neurale buisdefecten te verlagen. De epidemiologische modellen waarop deze richtwaarde is gebaseerd laten zien dat het risico op neurale buisdefecten ook boven deze waarde verder afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt. De EFSA concludeert daarnaast dat een causaal verband bestaat tussen verhoging van de maternale folaatstatus door supplementair folaat en een verminderd risico op neurale buisdefecten.
De interventiestudies waarop de huidige aanbevelingen voor zwangerschapsgerelateerde suppletie zijn gebaseerd, zijn grotendeels uitgevoerd met synthetisch foliumzuur. De fysiologische werking van foliumzuur berust op omzetting naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert. 5-MTHF levert deze actieve folaatvorm direct en is, in tegenstelling tot foliumzuur, niet afhankelijk van voorafgaande enzymatische omzettingsstappen. Onderzoeksgegevens laten zien dat de snelheid waarmee een adequate folaatstatus wordt opgebouwd tussen individuen kan verschillen. Bij vrouwen met een veelvoorkomende MTHFR-variant werd de WHO-richtwaarde van minimaal 906 nmol/L bij dagelijkse suppletie met 400 microgram foliumzuur gemiddeld pas na zes maanden overschreden, terwijl vrouwen zonder deze variant deze waarde gemiddeld al na drie maanden bereikten.
Klinische en farmacokinetische studies laten zien dat 5-MTHF een veilige en effectieve folaatbron is voor het verhogen van de folaatstatus. Directe klinische vergelijkingen laten zien dat dagelijkse suppletie met 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen resulteert in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. De bereikte RBC-folaatwaarden lagen daarbij rond 1400-1450 nmol/L, een niveau dat binnen het WHO/Crider-kader correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten.
Samenvattend laat dit dossier zien dat de preventie van neurale buisdefecten primair samenhangt met het bereiken van een adequate maternale folaatstatus. Binnen dit kader vertegenwoordigt 5-MTHF een veilige en effectieve folaatvorm die direct de biologisch actieve folaatvorm levert waarop de fysiologische werking van folaat berust. In directe klinische vergelijkingen resulteerde 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. Gemiddelde RBC-folaatwaarden van ongeveer 1400-1450 nmol/L corresponderen binnen het WHO/Crider-kader met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. De directe beschikbaarheid als actieve folaatvorm, de hogere RBC-folaatwaarden en de onafhankelijkheid van voorafgaande enzymatische omzettingsstappen, waaronder omzetting via het MTHFR-enzym, vormen gezamenlijk de wetenschappelijke basis voor 5-MTHF als folaatbron in suppletie.
Folaat, ook bekend als vitamine B11, is een essentiële voedingsstof die betrokken is bij DNA-synthese, celdeling, methylatieprocessen en de vorming van rode bloedcellen. Tijdens de vroege zwangerschap is een adequate maternale folaatstatus van bijzonder belang, omdat de neurale buis van het embryo zich al in de eerste weken na de conceptie sluit. Een lage folaatstatus bij de moeder vergroot het risico op neurale buisdefecten, zoals spina bifida.
Om deze reden adviseren gezondheidsautoriteiten wereldwijd vrouwen met een kinderwens al decennialang om vóór en tijdens de vroege zwangerschap dagelijks een supplement met foliumzuur te gebruiken. Dit advies behoort tot de meest succesvolle preventieve interventies binnen de voedingswetenschap. Het doel van suppletie is het tijdig opbouwen van een adequate maternale folaatstatus. Epidemiologische studies laten zien dat het risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt. Op basis hiervan hanteert de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor vrouwen in de reproductieve leeftijd een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L als minimale richtwaarde. Epidemiologische modellen laten zien dat het risico ook boven deze waarde verder afneemt naarmate de folaatstatus stijgt. De European Food Safety Authority (EFSA) concludeert daarnaast dat een causaal verband bestaat tussen verhoging van de maternale folaatstatus door supplementair folaat en een verminderd risico op neurale buisdefecten.
Hoewel er consensus bestaat over het belang van foliumzuursuppletie rondom de zwangerschap, heeft de wetenschap zich sinds de introductie van deze adviezen verder ontwikkeld. De kennis over het folaatmetabolisme, de biologische beschikbaarheid van verschillende folaatvormen en genetische variatie binnen het folaatmetabolisme is aanzienlijk toegenomen. Onderzoeksgegevens laten zien dat de snelheid waarmee een adequate maternale folaatstatus wordt opgebouwd tussen individuen kan verschillen. In de studie van Crider et al. werd de WHO-richtwaarde van ten minste 906 nmol/L bij vrouwen met een veelvoorkomende MTHFR-variant na dagelijkse suppletie met 400 microgram foliumzuur gemiddeld pas na zes maanden overschreden, terwijl vrouwen zonder deze variant deze waarde gemiddeld al na drie maanden bereikten. Deze inzichten hebben geleid tot meer aandacht voor verschillen in de route waarlangs verschillende folaatvormen bijdragen aan het opbouwen van de maternale folaatstatus.
Foliumzuur is een synthetische, stabiele vorm van folaat die breed wordt toegepast in supplementen en verrijkte voedingsmiddelen. In het lichaam is foliumzuur zelf echter niet biologisch actief. Na inname moet foliumzuur eerst via meerdere enzymatische stappen worden omgezet voordat het kan bijdragen aan de actieve folaatpool. Uiteindelijk berust de fysiologische werking van foliumzuur op de beschikbaarheid van 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de belangrijkste biologisch actieve folaatvorm in de circulatie.
De afgelopen jaren zijn gestabiliseerde vormen van 5-MTHF beschikbaar gekomen voor toepassing in voedingssupplementen. Deze verbindingen, waaronder calcium-L-methylfolaat en L-methylfolaat-glucosamine, leveren direct de biologisch actieve folaatvorm. Klinische studies laten zien dat 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen hogere RBC-folaatwaarden kan bereiken dan foliumzuur. In interventiestudies werden gemiddelde RBC-folaatwaarden van ongeveer 1400-1450 nmol/L bereikt, een niveau dat binnen het WHO/Crider-kader correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. Daarnaast is 5-MTHF niet afhankelijk van voorafgaande enzymatische omzettingsstappen, waaronder omzetting via het MTHFR-enzym.
De centrale vraag in dit dossier is daarom niet óf vrouwen rondom de zwangerschap extra folaat nodig hebben, daarover bestaat wetenschappelijke consensus. De vraag is hoe verschillende folaatvormen bijdragen aan het bereiken van een adequate maternale folaatstatus en welke betekenis verschillen in metabole verwerking, biologische beschikbaarheid en folaatrespons hebben binnen de preventie van neurale buisdefecten.
Dit dossier bespreekt eerst neurale buisdefecten en de rol van de maternale folaatstatus. Vervolgens wordt het fysiologische en regulatoire kader van folaat beschreven. Daarna worden natuurlijke folaten, foliumzuur en 5-MTHF afzonderlijk besproken, inclusief hun metabole verwerking, biologische beschikbaarheid, effectiviteit en veiligheid. Tot slot wordt de klinische relevantie van 5-MTHF als biologisch actieve folaatvorm besproken in het licht van de huidige wetenschappelijke inzichten.
Bij deze analyse wordt gebruikgemaakt van epidemiologische studies, klinische interventiestudies en de belangrijkste beoordelingen van onder meer de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de European Food Safety Authority (EFSA). Het doel is om natuurlijke folaten, foliumzuur en 5-MTHF niet als losstaande of concurrerende begrippen te beschouwen, maar als verschillende vormen binnen één fysiologisch systeem, waarbij uiteindelijk het bereiken van een adequate maternale folaatstatus centraal staat.
Neurale buisdefecten (NBD’s) zijn ernstige aangeboren aandoeningen die ontstaan in de eerste weken van de zwangerschap, vaak nog voordat een vrouw weet dat ze zwanger is. Bij deze aandoeningen sluit de neurale buis (de structuur waaruit later de hersenen en het ruggenmerg ontstaan) zich niet volledig. Dit kan leiden tot afwijkingen zoals spina bifida (open ruggetje) of anencefalie (gedeeltelijk ontbreken van de hersenen).1
De oorzaak van neurale buisdefecten is multifactorieel. Genetische aanleg speelt een rol, maar ook omgevingsfactoren zoals voeding, medicatiegebruik, diabetes en de folaatstatus van de moeder kunnen bijdragen aan het risico. De sluiting van de neurale buis vindt al rond dag 21-28 na de bevruchting plaats. Neurale buisdefecten behoren tot de meest onderzochte voorbeelden van aandoeningen waarbij genetische aanleg en omgevingsfactoren gezamenlijk het risico bepalen. Hoewel de exacte oorzaak per geval kan verschillen, geldt een onvoldoende maternale folaatstatus als één van de belangrijkste beïnvloedbare risicofactoren.2 Een lage folaatstatus van de moeder vergroot daarmee het risico op een neurale buisdefect, zoals een open ruggetje (spina bifida), bij de zich ontwikkelende foetus.
Een goede folaatstatus betekent dat de hoeveelheid folaat in het lichaam hoog genoeg is om de processen waarbij folaat betrokken is (zoals DNA-aanmaak, celdeling en methylatie) goed te laten verlopen. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) adviseert in haar richtlijn Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects om de folaatstatus te beoordelen via folaatconcentraties in rode bloedcellen (RBC-folaat), ook wel Red Blood Cell folate (RBC-folaat) genoemd. Aangezien deze maat de langetermijnstatus van folaat in het lichaam het meest betrouwbaar weerspiegelt.3
Volgens de WHO geeft RBC-folaat een betrouwbaarder beeld van de folaatstatus dan serumfolaat. Waar serumfolaat sterk kan schommelen door recente voedselinname of supplementgebruik, weerspiegelt RBC-folaat de gemiddelde folaatstatus over een langere periode van ongeveer vier maanden, overeenkomend met de levensduur van rode bloedcellen.3
Figuur 1. Waarom gebruikt de WHO RBC-folaat als maat voor folaatstatus? Rode bloedcellen nemen folaat op tijdens hun vorming en behouden dit gedurende hun volledige levensduur van ongeveer 120 dagen. Hierdoor geeft RBC-folaat een betrouwbaar beeld van de gemiddelde folaatstatus over meerdere maanden. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gebruikt daarom RBC-folaat als belangrijkste biomarker voor het beoordelen van het risico op neurale buisdefecten. Bron: WHO. (2015). Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects.
Op basis van epidemiologisch onderzoek en modellering adviseert de WHO een RBC-folaatwaarde van ten minste 400 ng/mL (906 nmol/L) voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. Deze waarde geldt als internationale richtwaarde voor een adequate folaatstatus in het kader van de preventie van neurale buisdefecten. De epidemiologische modellen waarop deze richtwaarde is gebaseerd laten zien dat het geschatte risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt, ook boven 906 nmol/L.3
Figuur 2. Relatie tussen RBC-folaatstatus en het geschatte risico op neurale buisdefecten volgens het model van Crider et al. (2014), waarop de WHO-richtlijn voor folaatstatus bij vrouwen in de reproductieve leeftijd is gebaseerd. De figuur laat zien dat het geschatte risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de RBC-folaatconcentratie stijgt. De WHO adviseert een RBC-folaatwaarde van minimaal 906 nmol/L (400 ng/mL) als richtwaarde voor een adequate folaatstatus. Binnen het Crider-model blijft het geschatte risico boven deze richtwaarde verder afnemen bij hogere RBC-folaatwaarden en correspondeert een waarde rond 1400 nmol/L met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. Bron: Crider et al. (2014). Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: Bayesian model.
De richtlijn benadrukt ook dat een te lage folaatstatus een belangrijke risicofactor is voor neurale buisdefecten, die al in de eerste vier weken van de zwangerschap ontstaan. Aangezien vrouwen in deze periode vaak nog niet weten dat ze zwanger zijn, is het essentieel dat de folaatstatus al voor de bevruchting voldoende is. Een adequate RBC-folaatstatus vormt daarom de basis voor effectieve preventie van neurale buisdefecten. Omdat de neurale buis al in de eerste weken na conceptie sluit, is het van belang dat deze folaatstatus idealiter al vóór de bevruchting aanwezig is.3
Het voorkomen van neurale buisdefecten richt zich in de kern op het verbeteren van de maternale folaatstatus vóór en tijdens de vroege zwangerschap. Internationale gegevens laten zien dat een hogere folaatinname (via suppletie, folaatrijke voeding of, in sommige landen, verrijking van basisvoedingsmiddelen) leidt tot hogere RBC-folaatwaarden en daarmee tot een lager risico op neurale buisdefecten.3
De beschikbare wetenschappelijke gegevens laten zien dat het beschermende effect niet gekoppeld is aan een specifieke folaatvorm, maar aan het tijdig bereiken van een adequate maternale folaatstatus. De WHO adviseert hiervoor een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L (400 ng/mL) voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. Epidemiologische modellen laten zien dat het geschatte risico op neurale buisdefecten ook boven deze richtwaarde verder afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt.3
Suppletie wordt beschouwd als een effectieve strategie om de folaatstatus te verhogen, omdat hiermee een voorspelbare en reproduceerbare stijging van de folaatinname kan worden gerealiseerd. De hoogte van de uiteindelijk bereikte folaatstatus wordt daarbij beïnvloed door meerdere factoren, waaronder de duur van suppletie en de vorm waarin folaat wordt aangeboden. Aangezien de neurale buis zich al rond dag 21 tot 28 na de bevruchting sluit, adviseren gezondheidsautoriteiten wereldwijd om de folaatstatus al vóór de conceptie te optimaliseren.3
De WHO-richtwaarde van 906 nmol/L is gebaseerd op epidemiologische studies waarin de maternale RBC-folaatstatus werd gerelateerd aan het risico op neurale buisdefecten. Deze onderzoeken lieten zien dat het risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt en vormden daarmee een belangrijke wetenschappelijke basis voor de huidige WHO-richtlijn voor een adequate folaatstatus bij vrouwen in de reproductieve leeftijd.
Al vóór de ontwikkeling van formele risicomodellen wezen observationele onderzoeken op een verband tussen de maternale folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten. In een prospectieve studie van Kirke et al. (1993) werden bloedmonsters verzameld van meer dan 56.000 zwangere vrouwen. Vervolgens werden de folaatwaarden vergeleken tussen vrouwen met een neurale buisdefect-zwangerschap en vrouwen met een niet-aangedane zwangerschap. Vrouwen met een neurale buisdefect-zwangerschap hadden significant lagere plasmafolaat- en RBC-folaatwaarden dan vrouwen met een niet-aangedane zwangerschap.4
Deze bevinding liet zien dat vrouwen met een neurale buisdefect-zwangerschap gemiddeld een lagere folaatstatus hadden dan vrouwen met een niet-aangedane zwangerschap. Daarmee verschoof de aandacht van folaatinname naar de onderliggende biologische factor die met het risico samenhangt: de maternale folaatstatus.
Figuur 3. Folaatstatus bij vrouwen met en zonder neurale buisdefect-zwangerschap volgens Kirke et al. Zowel plasmafolaat als RBC-folaat waren lager bij vrouwen met een neurale buisdefect-zwangerschap dan bij controles. De studie liet zien dat verschillen in maternale folaatstatus samenhangen met verschillen in het risico op neurale buisdefecten en vormde daarmee een belangrijke wetenschappelijke basis voor het latere gebruik van RBC-folaat als biomarker voor neurale-buisdefectpreventie. Bron: Kirke et al. (1993). Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects.
Een van de belangrijkste onderzoeken naar de relatie tussen folaatstatus en neurale buisdefecten werd uitgevoerd door Daly et al. (1995). In deze case-controlstudie werden bloedmonsters geanalyseerd van vrouwen met een zwangerschap gecompliceerd door een neurale buisdefect en van vrouwen met een niet-aangedane zwangerschap. De onderzoekers bepaalden zowel serumfolaat als RBC-folaat en onderzochten hoe deze biomarkers samenhingen met het risico op neurale buisdefecten.5
De studie liet zien dat het risico op neurale buisdefecten sterk samenhing met de maternale RBC-folaatstatus. Naarmate de RBC-folaatwaarde hoger was, nam het risico op neurale buisdefecten geleidelijk af. Deze relatie werd waargenomen over het volledige bereik van gemeten folaatwaarden en volgde een duidelijke dosis-responsrelatie.
Figuur 4. Relatie tussen maternale RBC-folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten volgens Daly et al. Naarmate de RBC-folaatwaarde stijgt, neemt het risico op neurale buisdefecten geleidelijk af. In deze studie werd het laagste gerapporteerde risico gezien bij vrouwen met een RBC-folaatwaarde van ≥906 nmol/L. Deze grenswaarde vormde later aanleiding voor de WHO-richtwaarde, waarin ≥906 nmol/L wordt gebruikt als populatiedrempel voor een folaatstatus die geassocieerd is met een lager risico op neurale buisdefecten bij vrouwen in de reproductieve leeftijd. Bron: Daly et al. (1995). Folate levels and neural tube defects.
De auteurs concludeerden dat het risico op neurale buisdefecten samenhing met de RBC-folaatstatus in een continue dosis-responsrelatie. Daarbij werd een meer dan achtvoudig verschil in risico waargenomen tussen vrouwen met de laagste en hoogste RBC-folaatwaarden. Deze bevinding was van groot belang omdat hiermee voor het eerst een duidelijke dosis-responsrelatie werd beschreven tussen maternale RBC-folaatwaarden en het risico op neurale buisdefecten. Daarmee werd de folaatstatus zelf een centraal aandachtspunt binnen onderzoek naar de preventie van neurale buisdefecten.
De resultaten van Daly et al. vormden later een belangrijke bouwsteen voor de modellering waarop de WHO-richtlijn voor RBC-folaatstatus bij vrouwen in de reproductieve leeftijd is gebaseerd. De studie ondersteunt daarmee dat de maternale folaatstatus een centrale determinant is van het risico op neurale buisdefecten en dat hogere RBC-folaatwaarden samenhangen met een lager risico op deze aandoeningen.
Waar eerdere studies aantoonden dat een hogere maternale folaatstatus samenhing met een lager risico op neurale buisdefecten, gebruikten Crider et al. (2014) gegevens uit meerdere populatiestudies om deze relatie verder te kwantificeren. Met behulp van een Bayesiaans model onderzochten de auteurs hoe veranderingen in RBC-folaatconcentraties samenhangen met het risico op neurale buisdefecten op populatieniveau.6
De resultaten lieten zien dat het geschatte risico op neurale buisdefecten geleidelijk afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt. Het hoogste geschatte risico werd gevonden bij de laagste onderzochte RBC-folaatwaarde van 340 nmol/L, terwijl het risico progressief afnam over het volledige bereik van onderzochte RBC-folaatconcentraties. Ook boven de latere WHO-richtwaarde van 906 nmol/L bleef de gemodelleerde risicoschatting verder dalen bij hogere RBC-folaatwaarden.
Figuur 5. Relatie tussen maternale RBC-folaatstatus en het geschatte risico op neurale buisdefecten volgens het Bayesiaanse model van Crider et al. De tabel laat zien dat het geschatte risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt. De WHO adviseert op basis van deze relatie een RBC-folaatwaarde van ≥906 nmol/L voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. Tegelijkertijd laat het model zien dat hogere RBC-folaatwaarden gepaard gaan met verdere dalingen van de geschatte risicoschatting, waarbij rond 1400 nmol/L de laagste gemodelleerde risicoschatting wordt bereikt. Deze bevinding ondersteunt het gebruik van RBC-folaat als biomarker voor het beoordelen van de relatie tussen maternale folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten. Bron: Crider et al. (2014). Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: Bayesian model.
De auteurs concludeerden dat RBC-folaat een bruikbare biomarker is voor het voorspellen van het risico op neurale buisdefecten binnen populaties. Daarbij bleek dat het risico niet abrupt verandert rond één specifieke grenswaarde, maar geleidelijk afneemt naarmate de folaatstatus stijgt.
Deze bevindingen vormden een belangrijke wetenschappelijke basis voor de WHO-richtlijn voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. De WHO adviseert een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L als richtwaarde voor een adequate folaatstatus. Deze richtwaarde is gebaseerd op de waargenomen relatie tussen maternale RBC-folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten.
De studies van Kirke et al., Daly et al. en Crider et al. laten gezamenlijk zien dat het risico op neurale buisdefecten nauw samenhangt met de maternale folaatstatus. Waar Kirke liet zien dat vrouwen met een neurale buisdefect-zwangerschap gemiddeld lagere folaatwaarden hadden dan controles, beschreef Daly een duidelijke dosis-responsrelatie tussen RBC-folaatstatus en risico op neurale buisdefecten. Crider gebruikte deze relatie vervolgens om het risico bij verschillende RBC-folaatwaarden op populatieniveau te modelleren. Gezamenlijk vormen deze studies de wetenschappelijke basis voor de WHO-richtlijn van ≥906 nmol/L RBC-folaat bij vrouwen in de reproductieve leeftijd.
Gezamenlijk laten deze onderzoeken zien dat de maternale folaatstatus een bepalende factor is in het risico op neurale buisdefecten. De WHO-richtwaarde van ≥906 nmol/L RBC-folaat is gebaseerd op deze consistente relatie tussen folaatstatus en risico op neurale buisdefecten. Tegelijkertijd laten de epidemiologische modellen waarop deze richtwaarde is gebaseerd zien dat het geschatte risico ook boven deze waarde verder afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt.
Folaat, ook bekend als vitamine B11, is een wateroplosbare B-vitamine die voorkomt in verschillende natuurlijke en synthetische vormen. In het lichaam functioneren folaatverbindingen als co-enzymen binnen het zogenoemde één-koolstofmetabolisme, een netwerk van biochemische reacties dat essentieel is voor de overdracht van één-koolstofgroepen.
Via deze processen speelt folaat een centrale rol bij DNA-synthese, celdeling, aminozuurmetabolisme en methylatiereacties.4 Hierdoor is folaat onmisbaar voor groei, ontwikkeling en het behoud van normale fysiologische functies gedurende de gehele levensloop.
De behoefte aan folaat is vooral groot in perioden waarin snelle celdeling plaatsvindt, zoals tijdens de embryonale ontwikkeling, de kindertijd en de zwangerschap. Tijdens de vroege zwangerschap is een adequate folaatstatus van bijzonder belang, omdat de neurale buis van het embryo zich al in de eerste weken na conceptie sluit. Zoals in hoofdstuk 1 is besproken, hangt een hogere maternale folaatstatus samen met een lager risico op neurale buisdefecten, waaronder spina bifida (open ruggetje).3
Vanwege deze fundamentele rol in groei, ontwikkeling en één-koolstofmetabolisme behoort folaat tot de meest onderzochte vitamines binnen de voedingswetenschap. De fysiologische functies van folaat vormen tevens de basis voor de gezondheidsclaims die binnen Europa voor folaat zijn goedgekeurd en voor de aanbevelingen rondom suppletie bij vrouwen met een kinderwens.
Folaat komt van nature voor in uiteenlopende voedingsmiddelen. In voeding bevindt folaat zich voornamelijk in natuurlijke folaatvormen die vaak gebonden zijn aan meerdere glutamaatgroepen (polyglutamaten). Deze verbindingen zijn relatief gevoelig voor warmte, licht en zuurstof, waardoor tijdens opslag, bereiding en verhitting een deel van het aanwezige folaat verloren kan gaan.
Belangrijke voedingsbronnen van folaat zijn:
Hoewel een gezond voedingspatroon een belangrijke bijdrage levert aan de dagelijkse folaatinname, blijkt uit onderzoek dat het voor veel vrouwen moeilijk is om uitsluitend via voeding de maternale folaatstatus te bereiken die in epidemiologische studies wordt geassocieerd met een laag risico op neurale buisdefecten. Dit hangt onder meer samen met de variabele folaatgehaltes van voedingsmiddelen, verliezen tijdens bereiding en de lagere biologische beschikbaarheid van natuurlijke folaten ten opzichte van sommige supplementvormen.7
Voor volwassenen geldt een aanbevolen dagelijkse inname van 300 microgram folaatequivalenten per dag. Tijdens de zwangerschap neemt de behoefte aan folaat toe vanwege de snelle groei en ontwikkeling van maternale en foetale weefsels. Om die reden adviseren gezondheidsautoriteiten vrouwen met een kinderwens om aanvullend 400 microgram foliumzuur per dag te gebruiken vanaf ten minste vier weken vóór de conceptie tot en met de eerste tien weken van de zwangerschap.8
Folaat speelt een sleutelrol in verschillende biologische processen die essentieel zijn voor groei, ontwikkeling en het behoud van normale lichaamsfuncties.
Figuur 6. De drie belangrijkste fysiologische functies van folaat. Folaat ondersteunt DNA-synthese, methylatiereacties en de vorming van rode bloedcellen. Deze processen zijn essentieel voor groei, ontwikkeling en normale celfunctie en vormen de biologische basis voor het belang van een adequate maternale folaatstatus tijdens de zwangerschap. Bron: EFSA Journal. (2009), 1213. & EFSA Journal (2010), 1760.
Deze functies verklaren waarom folaat een centrale plaats inneemt binnen de reproductieve en prenatale voedingswetenschap. Tijdens de vroege zwangerschap vinden in zeer korte tijd omvangrijke processen van celdeling, DNA-synthese en weefselvorming plaats. Een adequate folaatstatus is daarom essentieel voor een normale embryonale ontwikkeling. Zoals in hoofdstuk 1 is besproken, hangt de maternale folaatstatus nauw samen met het risico op neurale buisdefecten. De biologische functies van folaat vormen daarmee de fysiologische basis voor de internationale aanbevelingen rondom suppletie bij vrouwen met een kinderwens.
In de wetenschappelijke en regulatoire context verwijst de term folaat naar een groep verbindingen die in het lichaam dezelfde vitaminefunctie vervullen en bijdragen aan de folaatstatus. Tot deze groep behoren zowel natuurlijk voorkomende folaten uit voeding als synthetische en gestabiliseerde vormen die worden gebruikt in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
Foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur) is de meest bekende synthetische folaatvorm. Vanwege zijn hoge stabiliteit wordt foliumzuur al decennialang toegepast in supplementen en voedselverrijking. In tegenstelling tot de meeste natuurlijke folaatvormen wordt foliumzuur niet als 5-MTHF opgenomen. Na absorptie moet het eerst via meerdere enzymatische stappen worden omgezet voordat het beschikbaar komt als biologisch actief folaat.
Naast foliumzuur zijn inmiddels ook gestabiliseerde vormen van 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF) toegelaten voor gebruik in voedingssupplementen en voedingsmiddelen. Binnen de Europese regelgeving behoren onder meer de volgende folaatvormen tot de toegestane bronnen van folaat:
Deze verbindingen zijn opgenomen in Annex II van Richtlijn 2002/46/EG en Annex II van Verordening (EG) Nr. 1925/2006 en worden door de Europese autoriteiten erkend als geschikte bronnen van folaat.
Dit regulatoire kader weerspiegelt een belangrijk wetenschappelijk uitgangspunt: verschillende toegelaten folaatvormen kunnen dienen als bron van folaat voor het lichaam. De beoordeling van deze verbindingen richt zich op aspecten zoals veiligheid, biologische beschikbaarheid en hun bijdrage aan de folaatstatus. Dit uitgangspunt vormt ook de basis voor de beoordeling van folaatgerelateerde gezondheidsclaims door de European Food Safety Authority (EFSA).
Waar in de voorgaande paragrafen de biologische functies van folaat zijn beschreven, laat de beoordeling van gezondheidsclaims door de European Food Safety Authority (EFSA) zien dat deze functies zich vertalen naar een breed fysiologisch werkingsgebied. In het kader van artikel 13(1) van Verordening (EG) nr. 1924/2006 heeft de EFSA voor folaat meerdere gezondheidsclaims wetenschappelijk onderbouwd en goedgekeurd.9,10
Deze goedgekeurde claims omvatten onder meer de bijdrage van folaat aan:
Deze brede reeks functies laat zien dat folaat betrokken is bij uiteenlopende fysiologische processen die essentieel zijn voor groei, ontwikkeling en het behoud van een normale gezondheidstoestand.
Binnen het Europese beoordelingskader hebben deze gezondheidsclaims betrekking op folaat als nutriëntcategorie. De erkende fysiologische functies hebben daardoor betrekking op zowel natuurlijk voorkomende folaten uit voeding als op toegestane folaatvormen die worden gebruikt in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
Vanuit dit perspectief kan de folaatstatus, doorgaans uitgedrukt als RBC-folaat, worden beschouwd als een biomarker voor de langetermijnbeschikbaarheid van folaat in het lichaam. Een adequate folaatstatus ondersteunt de verschillende folaatafhankelijke processen die door de EFSA zijn beoordeeld en erkend.
Deze bredere fysiologische context onderstreept dat het belang van folaat niet beperkt is tot één specifieke gezondheidsuitkomst, maar betrekking heeft op een breed spectrum van biologische functies. Dit uitgangspunt vormt tevens de basis voor de wetenschappelijke beoordeling van verschillende folaatvormen binnen het Europese regelgevingskader.
De beoordeling van gezondheidseffecten van nutriënten vindt plaats binnen het kader van hun rol in de menselijke fysiologie. Nutriënten maken van nature deel uit van het lichaam en oefenen hun werking uit via bestaande metabole routes. Bij de beoordeling van gezondheidsclaims weegt de European Food Safety Authority (EFSA) humane gegevens, biologische plausibiliteit en de consistentie van het beschikbare bewijs om vast te stellen of sprake is van een causaal verband tussen een nutriënt en een gezondheidseffect.11
Voor folaat is deze relatie uitgebreid beschreven. Folaat speelt een essentiële rol in DNA-synthese, celdeling en één-koolstofmetabolisme. De beschikbaarheid van folaat in het lichaam kan worden beoordeeld aan de hand van biomarkers, waarbij RBC-folaat wordt beschouwd als de meest betrouwbare maat voor de langetermijn-folaatstatus. Zoals in hoofdstuk 1 is besproken, tonen epidemiologische en klinische gegevens aan dat een hogere maternale folaatstatus geassocieerd is met een lager risico op neurale buisdefecten. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) adviseert daarom een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L (400 ng/mL) als richtwaarde voor een adequate folaatstatus bij vrouwen in de reproductieve leeftijd.5
Binnen dit beoordelingskader concludeert de EFSA dat er een causaal verband bestaat tussen het verhogen van de maternale folaatstatus en een verminderd risico op neurale buisdefecten. De EFSA beoordeelt deze relatie op het niveau van folaat als nutriënt en niet uitsluitend op het niveau van afzonderlijke folaatverbindingen. In haar wetenschappelijke opinie stelt de EFSA:
“This evaluation applies to all forms of folate authorised for addition to foods.” 12
Deze evaluatie vormt een belangrijk uitgangspunt voor de beoordeling van verschillende folaatvormen. Binnen dit kader staan de bijdrage aan de folaatstatus en de daarmee samenhangende fysiologische effecten centraal.
Dit beoordelingskader vormt een belangrijk uitgangspunt voor de verdere analyse in dit dossier. In de volgende hoofdstukken wordt besproken hoe de historische interventiestudies naar foliumzuur zich verhouden tot deze beoordeling en waarom de beschikbare evidentie uiteindelijk wordt beoordeeld in relatie tot folaatstatus en folaatfunctie binnen het lichaam. Wanneer verschillende folaatvormen worden vergeleken, is de centrale vraag daarom niet uitsluitend welke verbinding historisch het eerst werd onderzocht, maar in hoeverre een folaatvorm effectief kan bijdragen aan het bereiken en behouden van een adequate folaatstatus.
Foliumzuur werd in de jaren 30 van de twintigste eeuw voor het eerst geïdentificeerd en kunstmatig geproduceerd. Het is een synthetische vorm van vitamine B11 die niet van nature in relevante hoeveelheden in voeding voorkomt. Door de hoge stabiliteit en goede houdbaarheid bleek foliumzuur geschikt voor toepassing in voedingsonderzoek, voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
In de decennia daarna werd foliumzuur de standaardvorm van vitamine B11 in supplementen en voedselverrijking. Dit kwam niet alleen door de praktische eigenschappen van de verbinding, maar ook doordat het de vorm was die werd gebruikt in het onderzoek waarop de huidige suppletieadviezen zijn gebaseerd.
Vanaf de jaren zestig werd steeds duidelijker dat de maternale folaatstatus samenhing met het risico op neurale buisdefecten. In de jaren tachtig en negentig volgden meerdere grote interventiestudies die lieten zien dat suppletie met foliumzuur vóór en tijdens de vroege zwangerschap het risico op neurale buisdefecten aanzienlijk kan verlagen. Deze studies vormden de basis voor de huidige internationale aanbevelingen rondom suppletie.
In Nederland wordt vrouwen met een kinderwens sinds 1993 geadviseerd om dagelijks 400 microgram foliumzuur te gebruiken voorafgaand aan en tijdens de vroege zwangerschap.13
Figuur 7: structuurformule van foliumzuur.
De brede toepassing van foliumzuur was daarmee het resultaat van zowel praktische als wetenschappelijke ontwikkelingen. Foliumzuur bleek een stabiele en goed toepasbare folaatbron en was tegelijkertijd de vorm die werd gebruikt in de interventiestudies waarop de huidige suppletieadviezen zijn gebaseerd. Daarmee speelde foliumzuur een centrale rol in het wetenschappelijke bewijs dat verhoging van de maternale folaatstatus kan bijdragen aan de preventie van neurale buisdefecten.
De ontwikkeling van foliumzuur vond plaats tegen de achtergrond van de beperkingen van natuurlijke folaten uit voeding. Hoewel voeding een belangrijke bron van folaat vormt, zijn natuurlijke folaatverbindingen relatief gevoelig voor warmte, licht, zuurstof en opslagomstandigheden. Daarnaast varieert de biologische beschikbaarheid van natuurlijke folaten uit voeding, waardoor de uiteindelijke opname niet altijd voorspelbaar is.5
Foliumzuur werd ontwikkeld als een stabiele synthetische folaatvorm die deze beperkingen grotendeels onderving. Door de hoge chemische stabiliteit bleef de activiteit behouden tijdens opslag, verwerking en toepassing in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen. Hierdoor kon foliumzuur op een reproduceerbare manier worden gedoseerd en op grote schaal worden ingezet.
Deze eigenschappen maakten foliumzuur bijzonder geschikt voor volksgezondheidstoepassingen. Zowel in klinisch onderzoek als in voedselverrijking en suppletie bleek het een praktische methode om de folaatstatus van bevolkingsgroepen te verhogen. Hierdoor werd foliumzuur de standaardvorm in de interventiestudies en preventieprogramma’s waarop de huidige aanbevelingen rondom zwangerschap en neurale-buisdefectpreventie zijn gebaseerd.
Foliumzuur is een volledig geoxideerde, synthetische vorm van vitamine B11. In tegenstelling tot de biologisch actieve folaatvormen in het lichaam is foliumzuur zelf niet direct actief binnen het folaatmetabolisme. Na opname moet foliumzuur eerst via meerdere enzymatische stappen worden omgezet. Daarbij wordt foliumzuur achtereenvolgens gereduceerd tot dihydrofolaat (DHF) en tetrahydrofolaat (THF), waarna verdere omzetting uiteindelijk leidt tot de vorming van 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Pas in deze vorm kan folaat deelnemen aan processen zoals DNA-synthese, celdeling, methylatie en het homocysteïnemetabolisme.12
Deze omzetting van foliumzuur na inname verloopt in vier biochemische stappen:
1. Foliumzuur → Dihydrofolaat (DHF)
Foliumzuur wordt eerst gereduceerd tot dihydrofolaat. Dit is een noodzakelijke eerste stap, omdat foliumzuur zelf niet actief is in het lichaam.
2. Dihydrofolaat → Tetrahydrofolaat (THF)
DHF wordt verder omgezet in tetrahydrofolaat. THF vormt de basis voor verschillende folaatafhankelijke processen in cellen.
3. Tetrahydrofolaat → 5,10-Methyleentetrahydrofolaat
THF wordt vervolgens omgezet in 5,10-methyleentetrahydrofolaat. Dit is een belangrijke tussenstap in de folaatcyclus, onder andere nodig voor DNA-aanmaak.
4. 5,10-Methyleentetrahydrofolaat → 5-MTHF
In de laatste stap zet het enzym MTHFR dit om naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Dit resulteert in de vorming van 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de belangrijkste circulerende folaatvorm in het bloed en de vorm die direct deelneemt aan het folaat- en methioninemetabolisme.
Figuur 8. Biochemische omzetting van foliumzuur naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Na opname moet foliumzuur eerst meerdere enzymatische omzettingsstappen doorlopen voordat het kan bijdragen aan de actieve folaatpool van het lichaam. Via achtereenvolgende omzettingen naar dihydrofolaat (DHF), tetrahydrofolaat (THF) en 5,10-methyleentetrahydrofolaat ontstaat uiteindelijk 5-MTHF, de belangrijkste circulerende en biologisch actieve folaatvorm. 5-MTHF vormt de belangrijkste circulerende folaatvorm in het bloed en ondersteunt via het één-koolstofmetabolisme processen zoals DNA-synthese, celdeling en methylatie. Bron: Shane, B. (2001). Folate Chemistry and Metabolism.
De afhankelijkheid van meerdere enzymatische omzettingsstappen betekent dat de verwerking van foliumzuur tussen individuen kan verschillen. Factoren zoals genetische variatie, enzymactiviteit, leeftijd en fysiologische omstandigheden kunnen invloed hebben op de snelheid waarmee foliumzuur wordt omgezet tot biologisch actieve folaatvormen. Vanuit metabool perspectief vertegenwoordigt foliumzuur daarmee een indirecte route naar 5-MTHF, de folaatvorm die uiteindelijk in de circulatie aanwezig is en functioneert binnen het folaatmetabolisme.
Foliumzuursuppletie is uitgebreid onderzocht en wordt algemeen erkend als een effectieve methode om de folaatstatus te verhogen. Zowel serumfolaat als RBC-folaat nemen dosisafhankelijk toe na suppletie met foliumzuur. Aangezien een hogere maternale folaatstatus geassocieerd is met een lager risico op neurale buisdefecten, vormt deze verhoging van de folaatstatus de biologische basis voor de preventieve werking van foliumzuursuppletie.3
Figuur 9. Relatie tussen foliumzuursuppletie, folaatstatus en risico op neurale buisdefecten. De historische interventiestudies met foliumzuur lieten zien dat verhoging van de maternale folaatstatus gepaard gaat met een lager risico op neurale buisdefecten. Deze relatie vormde later de basis voor de WHO-richtlijn gebaseerd op RBC-folaatstatus. Gebaseerd op: Laurence et al. (1981), MRC Vitamin Study Research Group (1991), EFSA (2013) en WHO (2015).
De effectiviteit van foliumzuur is onderbouwd door meerdere gerandomiseerde en gecontroleerde studies uit de jaren tachtig en negentig, die gezamenlijk de basis vormen voor de huidige internationale richtlijnen. De bekendste hiervan is de studie van de MRC Vitamin Study Research Group (1991), waarin suppletie met foliumzuur vóór en tijdens de vroege zwangerschap leidde tot een substantiële reductie van het risico op recidiverende neurale buisdefecten.15
Vergelijkbare bevindingen werden eerder gerapporteerd door Laurence et al. (1981), die eveneens een lager risico op neurale buisdefecten observeerden bij gebruik van foliumzuursuppletie.16
De bekendste interventiestudie is de MRC Vitamin Study Research Group-studie uit 1991. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie ontvingen vrouwen met een eerdere zwangerschap gecompliceerd door een neurale buisdefect dagelijks 4 mg foliumzuur vanaf vóór de conceptie tot en met het eerste trimester. Bij de vrouwen die foliumzuur gebruikten traden aanzienlijk minder recidiverende neurale buisdefecten op dan in de controlegroepen, overeenkomend met een relatieve risicoreductie van circa 72%. De studie vormde daarmee een belangrijk keerpunt in de preventie van neurale buisdefecten.12
Figuur 10. Resultaten van de MRC Vitamin Study. Foliumzuursuppletie leidde tot hogere serum- en RBC-folaatwaarden en ging gepaard met een 72% lager risico op recidiverende neurale buisdefecten. De bevindingen ondersteunen dat de maternale folaatstatus de centrale factor is in de preventie van neurale buisdefecten. Bron: MRC Vitamin Study. (1991).
Naast de klinische uitkomsten liet de studie zien dat foliumzuursuppletie leidde tot duidelijk hogere serum- en RBC-folaatconcentraties voorafgaand aan de zwangerschap. Daarmee werd zichtbaar dat het beschermende effect samenhing met een verhoging van de maternale folaatstatus. Naast de klinische uitkomsten liet de studie zien dat foliumzuursuppletie leidde tot duidelijk hogere serum- en RBC-folaatconcentraties voorafgaand aan de zwangerschap. Deze bevinding ondersteunt de relatie tussen maternale folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten die later verder werd gekwantificeerd in de studies van Daly et al. en Crider et al.12
De bevindingen uit de MRC-studie sluiten aan bij eerder onderzoek van Laurence et al. (1981), waarin eveneens werd onderzocht of preconceptiesuppletie met foliumzuur het risico op recidiverende neurale buisdefecten kon verlagen. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde studie ontvingen vrouwen met een eerdere zwangerschap gecompliceerd door een neurale buisdefect dagelijks 4 mg foliumzuur vanaf het moment dat anticonceptie werd gestopt tot en met de vroege zwangerschap. Onder de vrouwen die de suppletie daadwerkelijk gebruikten trad geen enkel recidiverend neurale buisdefect op, terwijl zes recidieven werden waargenomen onder vrouwen die geen effectieve suppletie ontvingen.12 
Figuur 11. Resultaten van Laurence et al. Vrouwen die de suppletie volgens protocol gebruikten hadden gemiddeld bijna driemaal hogere RBC-folaatwaarden dan vrouwen zonder effectieve suppletie (738 versus 267 µg/L RBC). In de groep met de hoogste folaatstatus werden geen recidiverende neurale buisdefecten waargenomen, terwijl alle recidieven optraden in groepen met aanzienlijk lagere RBC-folaatwaarden. De studie ondersteunt daarmee dat het risico op neurale buisdefecten samenhangt met de maternale folaatstatus. Bron: Laurence et al. (1981). Double-blind randomized controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects.
Opvallend is dat Laurence et al. niet alleen de zwangerschapsuitkomsten onderzochten, maar ook de folaatstatus van de deelnemers bepaalden. De vrouwen die onder de suppletiegroep vielen hadden gemiddeld bijna driemaal hogere RBC-folaatwaarden dan de placebo- en non-compliancegroepen. Tegelijkertijd werden alle recidiverende neurale buisdefecten waargenomen in groepen met aanzienlijk lagere RBC-folaatwaarden.13
De studie laat daarmee niet alleen zien dat suppletie samenhing met minder neurale buisdefecten, maar ook dat dit gepaard ging met een duidelijke verhoging van de maternale folaatstatus. De auteurs concludeerden dat onvoldoende beschikbaarheid van folaat tijdens de vroege embryonale ontwikkeling de sluiting van de neurale buis kan verstoren. Daarmee vormt deze studie een vroeg en belangrijk bewijs dat niet alleen de suppletie zelf, maar vooral de onderliggende folaatstatus samenhangt met het risico op neurale buisdefecten.13
Deze studies vormden een belangrijk keerpunt binnen de prenatale voedingswetenschap. Zij lieten niet alleen zien dat foliumzuursuppletie het risico op neurale buisdefecten kan verlagen, maar ook dat deze risicoreductie gepaard ging met een duidelijke verhoging van de maternale folaatstatus. Zowel de MRC Vitamin Study als de studie van Laurence et al. toonden aan dat vrouwen met hogere serum- en RBC-folaatwaarden minder neurale buisdefecten ontwikkelden dan vrouwen met lagere folaatwaarden. Daarmee verschoof het wetenschappelijke inzicht van de gebruikte verbinding naar de onderliggende biologische factor: de beschikbaarheid van folaat in het lichaam.
Deze observaties werden later bevestigd door epidemiologische studies en biomarkeronderzoek, waarop de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) concludeerde dat hogere RBC-folaatwaarden samenhangen met een lager risico op neurale buisdefecten. De WHO adviseert daarom een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L als richtwaarde voor een adequate folaatstatus bij vrouwen in de reproductieve leeftijd.3
Tegen deze achtergrond heeft de European Food Safety Authority (EFSA) het beschikbare bewijs beoordeeld en geconcludeerd dat er een causaal verband bestaat tussen verhoging van de maternale folaatstatus door supplementinname en een verminderd risico op neurale buisdefecten.12
Deze conclusie sluit aan bij de bevindingen uit de oorspronkelijke interventiestudies, waarin verhoging van de maternale folaatstatus consequent gepaard ging met een lager risico op neurale buisdefecten. De historische studies werden uitgevoerd met foliumzuur, maar de onderliggende biologische relatie werd beschreven op het niveau van folaatstatus en risico. Deze relatie vormde later de basis voor de WHO-richtlijn gebaseerd op RBC-folaat en voor de EFSA-beoordeling van folaat en neurale-buisdefectpreventie.
Zoals beschreven in paragraaf 3.3 moet foliumzuur na inname eerst meerdere enzymatische omzettingsstappen doorlopen voordat het kan bijdragen aan de actieve folaatpool van het lichaam. In tegenstelling tot natuurlijke gereduceerde folaten kan foliumzuur niet direct deelnemen aan het folaatmetabolisme, maar moet het eerst worden omgezet via onder andere het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR).
Wanneer de opname van foliumzuur tijdelijk sneller verloopt dan de snelheid waarmee deze omzetting plaatsvindt, kan een deel van het foliumzuur onveranderd in de bloedcirculatie aanwezig zijn. Dit verschijnsel wordt aangeduid als unmetabolized folic acid (UMFA). UMFA is een goed gedocumenteerd biochemisch fenomeen dat in verschillende studies is waargenomen na suppletie met foliumzuur, met name bij hogere innames.17
De aanwezigheid van UMFA weerspiegelt de manier waarop foliumzuur door het lichaam wordt verwerkt. Het laat zien dat foliumzuur eerst een aantal metabole stappen moet doorlopen voordat het beschikbaar komt voor de actieve folaatpool. In die zin vormt UMFA een marker van de kinetiek van foliumzuurverwerking en niet van de uiteindelijke werkzaamheid van foliumzuur.
Figuur 12. Ontstaan van unmetabolized folic acid (UMFA). Foliumzuur moet na opname eerst enzymatisch worden omgezet voordat het kan bijdragen aan de actieve folaatpool. Wanneer de opname van foliumzuur tijdelijk sneller verloopt dan de metabole omzetting, kan een deel van het foliumzuur onveranderd in de bloedcirculatie aanwezig zijn. Dit verschijnsel wordt aangeduid als unmetabolized folic acid (UMFA). De aanwezigheid van UMFA weerspiegelt de omzettingskinetiek van foliumzuur in het lichaam.
Tot op heden is voor UMFA geen klinische betekenis vastgesteld. De aanwezigheid van UMFA verandert niets aan het feit dat foliumzuursuppletie effectief is gebleken in het verhogen van de folaatstatus en het verlagen van het risico op neurale buisdefecten in de historische interventiestudies.
Tegelijkertijd laat het bestaan van UMFA zien dat de verwerking van foliumzuur gepaard gaat met een andere farmacokinetische route dan die van gereduceerde folaatvormen. Deze verschillen in metabole verwerking behoren tot de factoren die worden meegenomen bij de beoordeling en vergelijking van verschillende folaatvormen.
Genetische variatie in het enzym methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) behoort tot de meest onderzochte factoren binnen het folaatmetabolisme. Met name het veelvoorkomende MTHFR C677T-polymorfisme kan de activiteit van het MTHFR-enzym verlagen en daarmee invloed hebben op de omzetting van 5,10-methyleentetrahydrofolaat naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de belangrijkste circulerende en biologisch actieve folaatvorm in het lichaam.18
Deze genetische variatie heeft geen betrekking op de eerdere omzettingsstappen van foliumzuur naar dihydrofolaat (DHF) en tetrahydrofolaat (THF), maar specifiek op de laatste stap waarin 5-MTHF wordt gevormd. Hierdoor kunnen verschillen ontstaan in de snelheid en efficiëntie waarmee folaat beschikbaar komt voor de actieve folaatpool.
De invloed van het MTHFR-genotype op de folaatrespons werd onder andere onderzocht door Crider et al., die de ontwikkeling van RBC-folaatwaarden gedurende zes maanden suppletie met 400 microgram foliumzuur per dag rapporteerden. De resultaten laten zien dat de opbouw van de RBC-folaatstatus verschilt tussen genotypen. Personen met de MTHFR-variant vertoonden gedurende de gehele interventieperiode lagere RBC-folaatwaarden dan personen zonder MTHFR-variant, ondanks dezelfde dagelijkse inname van foliumzuur.19
Figuur 13.RBC-folaatconcentraties (nmol/L) tijdens suppletie met 400 mcg foliumzuur per dag, uitgesplitst naar MTHFR C677T-genotype. Personen met de MTHFR-variant vertoonden gedurende de gehele interventieperiode lagere RBC-folaatwaarden dan personen zonder MTHFR-variant. In deze dataset werd de WHO-richtwaarde van 906 nmol/L gemiddeld na drie maanden bereikt bij personen zonder MTHFR-variant en na zes maanden bij personen met MTHFR-variant. Bron: Crider et al. (2011). MTHFR 677C→T genotype is associated with folate and homocysteine concentrations in a large, population-based, double-blind trial of folic acid supplementation.
De data laten zien dat personen met het MTHFR-variant (TT-genotype) gemiddeld lagere uitgangswaarden hebben en een minder sterke stijging van de RBC-folaatstatus vertonen dan personen met zonder het MTHFR-variant (CC-genotype). Opvallend is dat de door de WHO geadviseerde drempelwaarde van 906 nmol/L in deze dataset gemiddeld al na drie maanden wordt overschreden bij personen zonder het MTHFR-variant, terwijl dit bij personen met MTHFR-variant pas na zes maanden gebeurt.
Deze observatie laat zien dat genetische variatie niet alleen kan samenhangen met verschillen in de uiteindelijke hoogte van de folaatstatus, maar ook met verschillen in de snelheid waarmee hogere RBC-folaatwaarden worden bereikt. Dit is relevant omdat de neurale buis zich al zeer vroeg in de zwangerschap sluit, vaak nog voordat een zwangerschap bekend is. Internationale richtlijnen benadrukken daarom dat een adequate folaatstatus idealiter al vóór conceptie aanwezig is.
De data laat zien dat suppletie met 400 microgram foliumzuur ook bij het TT-genotype gepaard gaat met een substantiële stijging van de RBC-folaatstatus. Tegelijkertijd laten de resultaten zien dat de folaatrespons tussen individuen kan verschillen. Bij het TT-genotype worden gedurende de interventieperiode gemiddeld lagere RBC-folaatwaarden bereikt en wordt de WHO-richtwaarde van 906 nmol/L later overschreden dan bij het CC-genotype.
MTHFR-variatie illustreert dat de respons op folaatsuppletie niet bij alle individuen identiek verloopt. De beschikbare gegevens laten zien dat verschillen in genotype kunnen samenhangen met verschillen in zowel de hoogte als de snelheid van de opbouw van de RBC-folaatstatus. Vanuit het perspectief van neurale-buisdefectpreventie is dit relevant, omdat het huidige suppletieadvies gericht is op het tijdig bereiken van een adequate folaatstatus vóór en tijdens de vroege zwangerschap. Deze bevindingen onderstrepen dat biologische variatie een relevante factor kan zijn bij de opbouw van de maternale folaatstatus.
De veiligheid van synthetisch foliumzuur is uitvoerig onderzocht en beoordeeld door internationale gezondheidsautoriteiten, waaronder EFSA, WHO en nationale organisaties zoals het RIVM. In toxicologische zin wordt foliumzuur beschouwd als een veilige nutriëntbron wanneer het wordt gebruikt binnen de aanbevolen innamen. In de Europese beoordeling worden geen aanwijzingen gevonden voor acute of chronische toxiciteit, noch voor teratogene of reproductieve risico’s bij inname volgens de geldende richtlijnen.
De lange geschiedenis van toepassing van foliumzuur in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen heeft geleid tot een grote hoeveelheid epidemiologische en klinische gegevens. Deze studies tonen aan dat foliumzuur effectief is in het verhogen van de folaatstatus zonder ernstige bijwerkingen bij gebruikelijke doseringen.9 De EFSA hanteert voor foliumzuur een aanvaardbare bovengrens voor inname (upper level) van 1.000 microgram per dag voor volwassenen, vastgesteld om mogelijke maskering van een vitamine B12-deficiëntie te voorkomen wanneer hogere doses langdurig worden gebruikt.20
Bij foliumzuur kan bij hogere of herhaalde innames een beperkte hoeveelheid unmetabolized folic acid (UMFA) in het bloed verschijnen wanneer de omzettingscapaciteit van DHFR wordt overschreden. Voor UMFA is tot op heden geen klinische betekenis vastgesteld. De aanwezigheid van UMFA weerspiegelt de omzettingskinetiek van foliumzuur en verandert niets aan de veiligheidsbeoordeling van foliumzuur binnen de aanbevolen innamen. Ook genetische variatie binnen het folaatmetabolisme, waaronder MTHFR-polymorfismen, doet niet af aan de veiligheidsbeoordeling van foliumzuur.16
Foliumzuur blijft in alle grote interventiestudies, waaronder de trials die het verband met neurale buisdefecten hebben vastgesteld, veilig en goed verdraagbaar. Zowel WHO als EFSA kwalificeren foliumzuur als een geschikt en veilig middel om de folaatstatus te verhogen bij vrouwen met een kinderwens en tijdens de vroege zwangerschap.
Samengevat tonen toxicologische gegevens, langetermijnobservaties en internationale risicobeoordelingen aan dat foliumzuur een veilige folaatbron is bij toepassing volgens de geldende richtlijnen. Binnen de aanbevolen innamen vormt veiligheid geen beperking voor het gebruik van foliumzuur.
5-Methyltetrahydrofolaat (5-MTHF) is de belangrijkste circulerende en biologisch actieve folaatvorm in het menselijk lichaam. Deze vorm ontstaat binnen het folaatmetabolisme en neemt een centrale plaats in binnen processen zoals DNA-synthese, celdeling en methylatie. Deze activiteit berust specifiek op de (6S)-configuratie, de stereochemische vorm die fysiek in het lichaam voorkomt en de fysiologische functies ondersteunt.
Tot het einde van de twintigste eeuw was 5-MTHF echter niet toepasbaar als suppletievorm vanwege de beperkte chemische stabiliteit van de vrije verbinding. Daardoor werd het noodzakelijk om 5-MTHF te stabiliseren via zoutvorming, waarbij het werkzame molecuul (6S)-5-Methyltetrahydrofolaat gekoppeld wordt aan een drager. De introductie van calcium-L-methylfolaat markeerde hierin een eerste doorbraak. Later volgde L-methylfolaat-glucosamine als alternatieve stabiele vorm. Deze zouten verschillen in fysisch-chemische eigenschappen, maar leveren in alle gevallen dezelfde biologisch actieve verbinding: (6S)-5-Methyltetrahydrofolaat. Dankzij deze gestabiliseerde formuleringen werd het mogelijk om 5-MTHF op industriële schaal te produceren, op te slaan en toe te passen in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
De EFSA maakt formeel onderscheid tussen 5-MTHF-calcium en 5-MTHF-glucosamine als aparte folaatbronnen. Dit onderscheid betreft grondstofspecificaties en productieproces, niet hun fysiologische functie. De EFSA beoordeelt de werking, veiligheid en biologische beschikbaarheid van beide vormen als gelijkwaardig.
Figuur 14: structuurformule van 5-MTHF-calcium.
De Europese toelating van 5-MTHF verliep gefaseerd via meerdere veiligheids- en beschikbaarheidsbeoordelingen. In het EFSA-rapport Scientific Opinion on (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid, glucosamine salt as a source of folate added for nutritional purposes to food supplements (2013) concludeerde de autoriteit dat 5-MTHF-glucosamine, net als het eerder beoordeelde 5-MTHF-calcium, een veilige en geschikte bron van folaat is voor toepassing in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
Figuur 4: structuurformule van 5-MTHF-glucosamine.
Een belangrijk inzicht in de beoordeling van 5-MTHF als suppletievorm is dat deze verbinding niet losstaat van foliumzuur, maar er synthetisch rechtstreeks van wordt afgeleid via een reeks reductie- en omzettingsstappen die nauw aansluiten bij het folaatmetabolisme. In de supplementenproductie dient foliumzuur als stabiele uitgangsstof, waarna het via gecontroleerde chemische reacties wordt omgezet in (6S)-5-methyltetrahydrofolaat, de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert. Zo beschrijft de EFSA in haar rapport dat (6S)-5-methyltetrahydrofolaat synthetisch wordt verkregen uit foliumzuur via een helder omschreven driestapsreductieproces.19
In de eerste stap wordt foliumzuur chemisch gereduceerd met natriumtetrahydroboraat. Hierbij wordt het volledig geoxideerde foliumzuur omgezet in tetrahydrofolaat (THF), de gereduceerde basisvorm waarop verdere omzettingen kunnen plaatsvinden. Deze stap weerspiegelt de eerste reductiefase die in het lichaam door het enzym DHFR wordt uitgevoerd.21
In de tweede stap reageert het gevormde THF met formaldehyde. Deze condensatiereactie vormt 5,10-methyleentetrahydrofolaat, een centrale tussenstap in de folaatcyclus die tevens in menselijke cellen voorkomt. In deze stap wordt een methyleengroep ingebouwd die later bepalend is voor de uiteindelijke methylfunctie van 5-MTHF.19
In de derde stap wordt 5,10-methyleentetrahydrofolaat opnieuw gereduceerd met natriumtetrahydroboraat. Hierdoor ontstaat een mengsel van (6R,S)-5-methyltetrahydrofolaat. Via kristallisatie wordt vervolgens de natuurlijke en biologisch actieve (6S)-isomeer afgescheiden. Het gezuiverde 5-MTHF kan daarna worden omgezet in een stabiel zout, zoals het glucosaminezout dat in voedingssupplementen wordt toegepast.19
Deze productiecyclus laat zien dat 5-MTHF het eindproduct vormt van zowel de natuurlijke folaatstofwisseling als van de industriële omzetting van foliumzuur. Waar foliumzuur in het lichaam eerst meerdere omzettingsstappen moet doorlopen voordat 5-MTHF wordt gevormd, levert suppletie met 5-MTHF direct de belangrijkste circulerende en biologisch actieve folaatvorm. De EFSA beoordeelt 5-MTHF daarom als een veilige en geschikte bron van folaat voor toepassing in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen.
Vanuit deze biochemische relatie wordt 5-MTHF in de praktijk regelmatig aangeduid als de ‘actieve vorm van foliumzuur’. Deze terminologie verwijst niet naar een chemische gelijkstelling tussen beide verbindingen, maar naar het feit dat foliumzuur pas na omzetting naar 5-MTHF biologisch actief wordt. 5-MTHF vertegenwoordigt daarmee de biologisch actieve folaatvorm waarop de fysiologische werking van foliumzuur uiteindelijk berust.
5-MTHF functioneert als de primaire methylgroepdonor binnen de één-koolstofcyclus en speelt daarmee een directe rol in DNA-synthese, celdeling en methyleringsprocessen. Het is de folaatvorm waarmee homocysteïne wordt geremethyleerd tot methionine, dat vervolgens de basis vormt voor de vorming van S-adenosylmethionine (SAM), de universele methylgroepdonor van het lichaam. Aangezien 5-MTHF reeds in biologisch actieve vorm beschikbaar is, kan deze vorm na opname direct deelnemen aan het folaatmetabolisme zonder voorafgaande reductie- of omzettingsstappen.
Naast de rol in methylering ondersteunt 5-MTHF ook de synthese van purines en thymidylaat, de bouwstenen voor DNA. Hiermee is 5-MTHF direct betrokken bij processen die snelle celdeling vereisen, zoals embryonale ontwikkeling, hematopoëse en weefselgroei. Aangezien 5-MTHF reeds in biologisch actieve vorm beschikbaar is, kan deze vorm na opname direct deelnemen aan het folaatmetabolisme zonder voorafgaande reductie- of omzettingsstappen.
Deze directe beschikbaarheid betekent dat 5-MTHF direct kan worden opgenomen in de bestaande folaatpool en kan deelnemen aan folaatafhankelijke processen zoals methylatie, homocysteïnemetabolisme en DNA-synthese. Hierdoor sluit de biologische respons nauw aan op de actuele behoefte aan folaat voor processen zoals methylatie en DNA-synthese.
Deze eigenschappen vormen de biologische basis voor onderzoek naar 5-MTHF als folaatbron in voedingssupplementen, onder meer in situaties waarin een adequate folaatstatus van belang is, zoals tijdens de zwangerschap.
De biologische beschikbaarheid van 5-MTHF is uitgebreid beoordeeld in het EFSA-rapport Conversion of calcium-L-methylfolate and (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid glucosamine salt into dietary folate equivalents uit 2022, waarin humane interventiestudies systematisch zijn geëvalueerd. In deze beoordeling wordt 5-MTHF vergeleken met foliumzuur op basis van zowel serum- en plasmaconcentraties (kortetermijnrespons) als RBC-folaatwaarden, die de langetermijn-folaatstatus weerspiegelen.
Op basis van de beschikbare gegevens concludeert EFSA dat beide folaatvormen bij gebruikelijke innames effectief bijdragen aan het verhogen van de folaatstatus. Voor innamen tot circa 400 microgram per dag hanteert de EFSA daarom dezelfde dietary folate equivalent (DFE)-factor voor 5-MTHF en foliumzuur.10
Bij hogere innames wordt echter een duidelijk verschil zichtbaar. De EFSA rapporteert dat suppletie met 5-MTHF bij doseringen rond of boven 400 microgram per dag leidt tot grotere stijgingen van RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. Deze bevinding laat zien dat suppletie met 5-MTHF bij deze doseringen kan leiden tot hogere RBC-folaatwaarden dan suppletie met foliumzuur. Omdat RBC-folaat de biomarker is waarop de WHO-richtlijn voor neurale-buisdefectpreventie is gebaseerd, is dit verschil klinisch relevant binnen de beoordeling van folaatsuppletie.
Het waargenomen verschil wordt mechanistisch verklaard door de omzettingsroute van foliumzuur. Foliumzuur moet eerst worden gereduceerd via het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR) voordat het beschikbaar komt voor verdere omzetting binnen het folaatmetabolisme. De capaciteit van deze omzettingsroute is beperkt en verzadigbaar. 5-MTHF daarentegen wordt direct opgenomen als biologisch actieve folaatvorm en kan zonder voorafgaande omzettingsstappen deelnemen aan het één-koolstofmetabolisme.
Daarnaast beschrijft de EFSA dat suppletie met 5-MTHF niet leidt tot het verschijnen van unmetabolised folic acid (UMFA) in de circulatie. Bij hogere innames van foliumzuur kunnen daarentegen kleine hoeveelheden onveranderd foliumzuur worden aangetroffen wanneer de omzettingscapaciteit van DHFR wordt overschreden. Hoewel de klinische betekenis van UMFA nog niet volledig is opgehelderd, onderstreept dit verschil dat 5-MTHF via een directe metabole route beschikbaar komt voor de biologisch actieve folaatpool.
Gezamenlijk laten de EFSA-beoordeling en de beschikbare interventiestudies zien dat 5-MTHF een veilige en effectieve folaatbron is voor het verhogen van de folaatstatus. De gegevens laten bovendien zien dat 5-MTHF bij gebruikelijke suppletiedoseringen resulteert in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. Omdat RBC-folaat de biomarker is waarop de WHO-richtlijn voor neurale-buisdefectpreventie is gebaseerd, is dit verschil relevant binnen de beoordeling van folaatsuppletie. In de beschikbare interventiestudies werden met 5-MTHF bovendien gemiddelde RBC-folaatwaarden bereikt van ongeveer 1450 nmol/L. Deze waarde ligt boven het niveau van circa 1400 nmol/L dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten.
De effectiviteit van folaatsuppletie wordt uiteindelijk bepaald door de mate waarin deze bijdraagt aan het verhogen van de maternale folaatstatus. Zoals in hoofdstuk 1 is besproken, hangt het risico op neurale buisdefecten nauw samen met de RBC-folaatstatus. Studies van Kirke et al., Daly et al. en Crider et al. laten zien dat het risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de folaatstatus stijgt. Op basis van deze gegevens hanteert de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L als richtwaarde voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. Binnen het model van Crider et al. blijft de geschatte risicoschatting voor neurale buisdefecten verder afnemen bij hogere RBC-folaatwaarden.
Binnen hetzelfde beoordelingskader concludeert de EFSA dat er een causaal verband bestaat tussen het verhogen van de maternale folaatstatus door supplementair folaat en een verminderd risico op neurale buisdefecten. Daarbij benadrukt de EFSA dat deze beoordeling niet beperkt is tot één specifieke folaatverbinding, maar van toepassing is op alle toegelaten folaatvormen.
Vanuit dit perspectief wordt de effectiviteit van een folaatvorm beoordeeld aan de hand van de bijdrage aan de opbouw van de maternale folaatstatus. Voor 5-MTHF betekent dit dat de effectiviteit kan worden beoordeeld aan de hand van het vermogen om de folaatstatus te verhogen, met bijzondere aandacht voor RBC-folaat, de biomarker waarop zowel de WHO-richtlijn als de epidemiologische relatie met neurale buisdefecten zijn gebaseerd.
De effectiviteit van 5-MTHF is onderzocht in verschillende klinische interventiestudies waarin veranderingen in serumfolaat en RBC-folaat werden vergeleken met die van foliumzuur. Deze studies maken het mogelijk om niet alleen te beoordelen óf 5-MTHF de folaatstatus verhoogt, maar ook in welke mate dit gebeurt ten opzichte van foliumzuur. Daarmee bieden zij direct inzicht in de bijdrage van 5-MTHF aan de folaatstatus die door WHO en EFSA als relevant wordt beschouwd binnen de preventie van neurale buisdefecten.
Een van de belangrijkste interventiestudies naar de effectiviteit van 5-MTHF werd uitgevoerd door Lamers et al. (2006).22 In deze dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie ontvingen 144 gezonde vrouwen in de reproductieve leeftijd gedurende 24 weken dagelijks 400 µg foliumzuur, 416 µg 5-MTHF (een moleculair equivalente dosis met hetzelfde aantal folaatmoleculen), 208 µg 5-MTHF of placebo. De onderzoekers gebruikten RBC-folaat als primaire uitkomstmaat, aangezien deze biomarker een betrouwbare maat vormt voor de langetermijn-folaatstatus en in verband is gebracht met het risico op neurale buisdefecten.
De resultaten lieten zien dat zowel foliumzuur als 5-MTHF de RBC-folaatstatus aanzienlijk verhoogden ten opzichte van placebo. De stijging was echter het grootst in de groep die 5-MTHF ontving. Na 24 weken was de stijging van de RBC-folaatstatus significant groter in de 5-MTHF-groep dan in de groep die 400 µg foliumzuur gebruikte. De gemiddelde RBC-folaatwaarde steeg daarbij tot ongeveer 1450 nmol/L in de 5-MTHF-groep, tegenover ongeveer 1300 nmol/L in de foliumzuurgroep.22
Figuur 15. Verandering van de RBC-folaatstatus tijdens 24 weken suppletie met 5-MTHF volgens Lamers et al. Dagelijkse suppletie met 5-MTHF verhoogde de RBC-folaatstatus binnen acht weken tot boven de WHO-richtwaarde van 906 nmol/L. De RBC-folaatwaarden bleven vervolgens gedurende de volledige onderzoeksperiode stijgen en bereikten na 24 weken gemiddelde waarden rond 1450 nmol/L. Dit niveau ligt boven de WHO-richtwaarde en boven het niveau van circa 1400 nmol/L dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. Bron: Lamers et al. (2006). Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age.
Gedurende de onderzoeksperiode van 24 weken werd geen plateau in RBC-folaat waargenomen. Zowel foliumzuur als 5-MTHF resulteerden in een voortdurende stijging van de folaatstatus, maar de toename was gedurende de gehele studie groter bij 5-MTHF. Hierdoor werden met 5-MTHF hogere RBC-folaatwaarden bereikt dan met foliumzuur binnen dezelfde onderzoeksduur.22
Deze bevinding is relevant omdat epidemiologische studies laten zien dat het risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de RBC-folaatstatus stijgt. Zowel foliumzuur als 5-MTHF resulteerden in gemiddelde RBC-folaatwaarden boven de WHO-richtwaarde van 906 nmol/L. Met 5-MTHF werden gemiddelde RBC-folaatwaarden bereikt van ongeveer 1450 nmol/L. Deze waarde ligt boven het niveau van circa 1400 nmol/L dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten.22
Zowel foliumzuur als 5-MTHF kunnen bijdragen aan het verhogen van de folaatstatus en daarmee aan het bereiken van de maternale folaatstatus die wordt geassocieerd met een lager risico op neurale buisdefecten. Klinische studies laten zien dat beide folaatvormen effectief zijn in het verhogen van de folaatstatus, maar ook dat verschillen bestaan in de hoogte van de bereikte RBC-folaatwaarden. Hoewel beide vormen uiteindelijk bijdragen aan dezelfde actieve folaatpool, verschillen zij in hun metabole verwerking en farmacokinetische eigenschappen.
Deze verschillen hebben geen betrekking op het uiteindelijke fysiologische doel, maar op de route waarlangs de folaatstatus wordt opgebouwd. Deze verschillen hebben geen betrekking op het uiteindelijke fysiologische doel, maar op de route waarlangs de folaatstatus wordt opgebouwd. De beschikbare gegevens laten zien dat deze verschillen kunnen doorwerken in de uiteindelijke folaatrespons, waarbij in directe vergelijkingen hogere RBC-folaatwaarden werden bereikt met 5-MTHF dan met foliumzuur.
Foliumzuur en 5-MTHF dragen uiteindelijk bij aan dezelfde actieve folaatpool binnen het lichaam, maar verschillen in de wijze waarop zij worden verwerkt voordat zij beschikbaar komen voor het één-koolstofmetabolisme. Dit verschil vormt het belangrijkste farmacokinetische onderscheid tussen beide folaatvormen.
Foliumzuur is een synthetische folaatverbinding die van nature niet in relevante hoeveelheden in voeding voorkomt. Na absorptie moet foliumzuur eerst enzymatisch worden omgezet voordat het beschikbaar komt als biologisch actief folaat. Hierbij speelt onder andere het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR) een rol. Via meerdere opeenvolgende omzettingsstappen wordt foliumzuur uiteindelijk omgezet naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de belangrijkste circulerende en biologisch actieve folaatvorm in het bloed.
5-MTHF bevindt zich daarentegen al in deze biologisch actieve vorm. Hierdoor is geen voorafgaande reductie van foliumzuur nodig en kan 5-MTHF direct deelnemen aan het folaatmetabolisme. Vanuit metabool perspectief vertegenwoordigen foliumzuur en 5-MTHF daarmee twee verschillende routes naar dezelfde actieve folaatpool.
De beperkte capaciteit van DHFR verklaart tevens waarom bij hogere innames van foliumzuur kleine hoeveelheden unmetabolized folic acid (UMFA) in de circulatie kunnen verschijnen. Bij suppletie met 5-MTHF wordt dit fenomeen niet waargenomen, omdat deze vorm reeds beschikbaar is als biologisch actieve folaatvorm en niet afhankelijk is van voorafgaande reductie- en omzettingsstappen.
Zowel foliumzuur als 5-MTHF verhogen de folaatstatus effectief wanneer zij in voldoende hoeveelheden worden ingenomen. Klinische interventiestudies laten zien dat suppletie met 5-MTHF leidt tot substantiële stijgingen van serumfolaat- en RBC-folaatwaarden. Ook foliumzuur verhoogt deze biomarkers effectief en vormt daarmee een bewezen strategie om de folaatstatus te verbeteren.
Ondanks deze overeenkomst bestaan er verschillen in de wijze waarop beide folaatvormen beschikbaar komen voor het lichaam. Aangezien 5-MTHF reeds aanwezig is als biologisch actieve folaatvorm, is geen voorafgaande omzetting nodig voordat deze vorm beschikbaar komt voor het folaatmetabolisme. Foliumzuur moet daarentegen eerst worden gereduceerd en omgezet voordat het beschikbaar komt als 5-MTHF.
Klinische studies laten zien dat deze verschillen kunnen doorwerken in de hoogte van de bereikte folaatstatus. In de studie van Lamers et al. leidde dagelijkse suppletie met 5-MTHF gedurende 24 weken tot een grotere stijging van RBC-folaat dan 400 µg foliumzuur.22 De gemiddelde RBC-folaatwaarden waren aan het einde van de studie hoger in de 5-MTHF-groep dan in de foliumzuurgroep. Deze bevinding laat zien dat 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen resulteerde in een grotere toename van de folaatstatus dan foliumzuur.
Figuur 16. Verandering van de RBC-folaatstatus tijdens 24 weken suppletie met 5-MTHF of foliumzuur volgens Lamers et al. Beide vormen verhoogden de RBC-folaatstatus tot boven de WHO-richtwaarde voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. De stijging van RBC-folaat was gedurende de interventie sterker bij 5-MTHF, wat resulteerde in gemiddelde RBC-folaatwaarden van ongeveer 1450 nmol/L aan het einde van de studie. Deze waarde ligt boven het niveau van 1400 nmol/L dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. Bron: Lamers et al. (2006). Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age.
De beschikbare gegevens laten zien dat zowel foliumzuur als 5-MTHF effectief bijdragen aan het verhogen van de folaatstatus. Tegelijkertijd laten directe vergelijkingen zien dat 5-MTHF resulteerde in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur bij vergelijkbare doseringen. RBC-folaat vormt de biomarker die ten grondslag ligt aan zowel de minimale richtwaarde van de WHO als de epidemiologische modellen waarop deze richtlijn is gebaseerd. Vanuit dit perspectief zijn verschillen in de bereikte RBC-folaatwaarden relevant voor de beoordeling van de folaatrespons.
De respons op folaatsuppletie kan tussen individuen verschillen. Deze variatie wordt mede beïnvloed door verschillen in enzymactiviteit binnen het folaatmetabolisme. Bij foliumzuur spelen verschillende omzettingsstappen een rol waarbij onder andere de enzymen dihydrofolaatreductase (DHFR) en methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) betrokken zijn. De activiteit van deze enzymen kan tussen personen verschillen, waarbij met name variatie in het MTHFR-gen uitgebreid is onderzocht.
Aangezien 5-MTHF reeds aanwezig is als biologisch actieve folaatvorm, is deze vorm niet afhankelijk van dezelfde voorafgaande omzettingsstappen als foliumzuur. Verschillen in enzymactiviteit hebben daardoor minder invloed op de route waarlangs 5-MTHF beschikbaar komt voor het folaatmetabolisme.
Deze verschillen betekenen echter niet dat foliumzuur ineffectief is bij personen met genetische variaties in het folaatmetabolisme. Klinische studies laten zien dat ook bij personen met veelvoorkomende MTHFR-varianten dagelijkse suppletie met foliumzuur over tijd leidt tot een verhoging van de folaatstatus. Het verschil ligt niet in de mogelijkheid om de folaatstatus uiteindelijk te verhogen, maar wel in de snelheid waarmee een beschermende folaatstatus wordt opgebouwd.
Samengevat verschillen foliumzuur en 5-MTHF in hun metabole verwerking, biologische beschikbaarheid en farmacokinetische eigenschappen. Deze verschillen hebben geen betrekking op het uiteindelijke doel van suppletie, maar op de route waarlangs de folaatstatus wordt opgebouwd. Zowel foliumzuur als 5-MTHF verhogen de folaatstatus, maar directe vergelijkingen laten zien dat met 5-MTHF hogere RBC-folaatwaarden werden bereikt dan met foliumzuur bij vergelijkbare doseringen.
5-MTHF levert direct de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert en is niet afhankelijk van dezelfde voorafgaande omzettingsstappen als foliumzuur. Daarnaast werden in klinische interventiestudies met 5-MTHF hogere RBC-folaatwaarden bereikt dan met foliumzuur. RBC-folaat vormt de biomarker die ten grondslag ligt aan zowel de WHO-richtlijn voor folaatstatus als de epidemiologische modellen waarop deze richtlijn is gebaseerd.
De veiligheid van 5-MTHF is door de European Food Safety Authority (EFSA) uitgebreid beoordeeld in meerdere dossiers, waaronder de toelating van 5-MTHF-calcium, de beoordeling van 5-MTHF-glucosamine (2013) en de analyse van de biologische beschikbaarheid van verschillende folaatvormen (2022). In deze evaluaties wordt geconcludeerd dat 5-MTHF veilig kan worden toegepast als bron van folaat in voedingssupplementen en verrijkte levensmiddelen binnen de gebruikelijke doseringen. De beschikbare toxicologische gegevens laten geen aanwijzingen zien voor veiligheidsrisico's binnen de beoordeelde toepassingen en innamen.
De EFSA benadrukt dat 5-MTHF dezelfde actieve folaatvorm levert die van nature in het lichaam circuleert. Hierdoor kan 5-MTHF direct deelnemen aan het één-koolstofmetabolisme zonder voorafgaande omzetting vanuit foliumzuur. In tegenstelling tot foliumzuur wordt bij suppletie met 5-MTHF geen unmetabolised folic acid (UMFA) in de circulatie waargenomen. Hoewel de klinische betekenis van UMFA niet is vastgesteld, illustreert dit verschil dat 5-MTHF een directe metabole route volgt die niet afhankelijk is van verzadigbare reductiestappen.
In de risicobeoordelingen werden geen aanwijzingen gevonden voor teratogene, genotoxische of reproductietoxische effecten van 5-MTHF. Aanvullende gegevens over acute en chronische toxiciteit tonen veiligheidsmarges die vergelijkbaar zijn met die van foliumzuur. De EFSA concludeert dan ook dat zowel 5-MTHF-calcium als 5-MTHF-glucosamine veilige folaatbronnen zijn voor toepassing in supplementen, mits gebruikt binnen de maximaal toegestane innamen.
Gezamenlijk laten de beschikbare veiligheidsgegevens zien dat 5-MTHF een veilige folaatbron is voor toepassing in voedingssupplementen. De EFSA concludeert dat zowel 5-MTHF-calcium als 5-MTHF-glucosamine veilig kunnen worden toegepast als folaatbron in voedingssupplementen. Binnen de beoordeelde toepassingen en innamen werden geen aanwijzingen gevonden voor teratogene, genotoxische of reproductietoxische effecten.
Binnen het wetenschappelijke kader dat in de voorgaande hoofdstukken is geschetst, staat het bereiken van een adequate folaatstatus centraal als bepalende factor voor het verlagen van het risico op neurale buisdefecten. Deze relatie berust op een consistent verband tussen maternale folaatstatus en zwangerschapsuitkomsten, waarbij niet de specifieke folaatvorm centraal staat, maar de beschikbaarheid van biologisch actief folaat in het lichaam.
Vanuit dit perspectief verschuift de relevantie van de gekozen suppletievorm naar de route waarlangs deze biologisch actieve folaatvorm beschikbaar komt. De fysiologische effecten van folaat, waaronder DNA-synthese, celdeling, methylatie en homocysteïnemetabolisme, worden uitgevoerd door gereduceerde folaatcofactoren binnen de folaatcyclus, met name 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Synthetisch foliumzuur levert hieraan een bijdrage via een indirecte route, waarbij het eerst meerdere enzymatische stappen moet doorlopen voordat deze actieve vorm wordt bereikt.
Suppletie met 5-MTHF levert daarentegen direct de vorm die in het lichaam circuleert en functioneert. Daarmee vertegenwoordigen foliumzuur en 5-MTHF geen verschillende werkingsmechanismen, maar verschillende routes naar hetzelfde fysiologische eindpunt. De fysiologische werking van foliumzuur berust uiteindelijk op omzetting naar 5-MTH, terwijl 5-MTHF deze stap overslaat en direct de biologisch actieve folaatvorm levert.
Deze verschillen in metabole route staan niet los van de uiteindelijke folaatrespons. Klinische interventiestudies laten zien dat 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen kan resulteren in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. In de studie van Lamers et al. werden met 5-MTHF na 24 weken gemiddelde RBC-folaatwaarden bereikt van ongeveer 1450 nmol/L, tegenover ongeveer 1300 nmol/L met foliumzuur. RBC-folaat vormt de biomarker die ten grondslag ligt aan zowel de WHO-richtlijn voor folaatstatus als de epidemiologische modellen waarop deze richtlijn is gebaseerd. Binnen het model van Crider et al. correspondeert een RBC-folaatwaarde rond 1400 nmol/L met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten.
De beschikbare gegevens laten zien dat 5-MTHF de folaatstatus effectief verhoogt en in directe klinische vergelijkingen resulteert in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. In de studie van Lamers et al. werden met 5-MTHF bovendien gemiddelde RBC-folaatwaarden bereikt van ongeveer 1450 nmol/L. Deze waarde ligt boven het niveau van circa 1400 nmol/L dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. RBC-folaat vormt de biomarker die ten grondslag ligt aan zowel de WHO-richtlijn voor folaatstatus als de epidemiologische modellen waarop deze richtlijn is gebaseerd.
5-MTHF levert bovendien direct de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert. In tegenstelling tot foliumzuur is 5-MTHF daarbij niet afhankelijk van omzetting via het MTHFR-enzym voordat de biologisch actieve folaatvorm beschikbaar komt voor het folaatmetabolisme. In de studie van Crider et al. werd de WHO-richtwaarde van 906 nmol/L bij vrouwen met een MTHFR-variant gemiddeld pas na zes maanden dagelijkse suppletie met 400 mcg foliumzuur overschreden.
De beschikbare wetenschappelijke gegevens laten zien dat de maternale folaatstatus een bepalende factor is in het risico op neurale buisdefecten. De WHO baseert haar minimale richtwaarde van 906 nmol/L RBC-folaat op epidemiologische studies waarin de maternale folaatstatus rechtstreeks werd gerelateerd aan het risico op neurale buisdefecten. Onderzoeken van Kirke et al., Daly et al. en de latere modellering van Crider et al. laten consistent zien dat het risico op neurale buisdefecten afneemt naarmate de maternale folaatstatus stijgt. De wetenschappelijke onderbouwing van de minimale WHO-richtwaarde van 906 nmol/L berust op de relatie tussen maternale folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten.
De studies die ten grondslag liggen aan deze richtwaarde onderzochten hoe maternale folaatwaarden samenhingen met het risico op neurale buisdefecten. Daarmee werd de folaatstatus zelf geïdentificeerd als de biologische parameter die samenhangt met het risico op neurale buisdefecten. Deze observatie is van belang voor de interpretatie van gegevens over folaatsuppletie, omdat zij laat zien dat de maternale folaatstatus de relevante biologische parameter vormt binnen de preventie van neurale buisdefecten.
Binnen hetzelfde beoordelingskader concludeert de European Food Safety Authority (EFSA) dat er een causaal verband bestaat tussen verhoging van de maternale folaatstatus door supplementair folaat en een verminderd risico op neurale buisdefecten. Daarbij stelt de EFSA dat deze beoordeling van toepassing is op alle toegelaten folaatvormen. Binnen dit beoordelingskader staat het vermogen om de maternale folaatstatus te verhogen centraal als determinant van het waargenomen gezondheidseffect.
Wanneer de maternale folaatstatus wordt beschouwd als de relevante biologische determinant van risico, verschuift de beoordeling van folaatvormen naar hun vermogen om deze folaatstatus te verhogen. De interventiestudies waarop de huidige aanbevelingen voor zwangerschapsgerelateerde suppletie zijn gebaseerd, zijn grotendeels uitgevoerd met synthetisch foliumzuur. De werkzaamheid van foliumzuur berust op de omzetting naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert. De fysiologische effecten die worden toegeschreven aan foliumzuur komen uiteindelijk tot stand via deze actieve folaatvorm binnen het folaatmetabolisme.
Tegelijkertijd laten farmacokinetische en klinische studies zien dat er relevante verschillen bestaan in de route waarlangs de folaatstatus wordt verhoogd. In tegenstelling tot foliumzuur is 5-MTHF reeds aanwezig als biologisch actieve folaatvorm en niet afhankelijk van voorafgaande omzettingsstappen. Daarnaast liet Lamers et al. zien dat dagelijkse suppletie met 5-MTHF gedurende 24 weken resulteerde in een grotere stijging van RBC-folaatwaarden dan een vergelijkbare dosering foliumzuur. Deze bevinding laat zien dat 5-MTHF effectief bijdraagt aan het verhogen van de folaatstatus en in directe klinische vergelijking resulteerde in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur.
Binnen dit wetenschappelijke kader ligt de relevantie van 5-MTHF niet in een afwijkend werkingsmechanisme, maar in de wijze waarop de folaatstatus wordt opgebouwd. Omdat 5-MTHF reeds aanwezig is als biologisch actieve folaatvorm, is deze vorm niet afhankelijk van voorafgaande omzettingsstappen voordat zij kan deelnemen aan het folaatmetabolisme. 5-MTHF sluit direct aan op de vorm waarin folaat in het lichaam circuleert, functioneert en uiteindelijk bijdraagt aan de fysiologische effecten die samenhangen met een adequate folaatstatus.
De beschikbare epidemiologische, klinische en farmacokinetische gegevens laten zien dat 5-MTHF een veilige en effectieve folaatvorm is voor het verhogen van de maternale folaatstatus. De relatie tussen maternale folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten vormt de wetenschappelijke basis van zowel de WHO-richtlijn als de epidemiologische modellen waarop deze richtlijn is gebaseerd. De relevantie van 5-MTHF ligt in het vermogen om direct bij te dragen aan de opbouw van deze folaatstatus. In directe klinische vergelijking resulteerde 5-MTHF in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. In de studie van Lamers et al. werden met 5-MTHF gemiddelde RBC-folaatwaarden bereikt van ongeveer 1450 nmol/L. Daarmee bereikte 5-MTHF in de beschikbare interventiestudies een folaatstatus die niet alleen boven de minimale WHO-richtwaarde ligt, maar ook correspondeert met het gebied waarin volgens het Crider-model de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten wordt waargenomen.
Daarnaast laten gegevens over MTHFR-variatie zien dat de snelheid waarmee een adequate folaatstatus wordt opgebouwd tussen individuen kan verschillen. In de studie van Crider et al. werd de WHO-richtwaarde van ten minste 906 nmol/L bij vrouwen met het MTHFR TT-genotype gemiddeld pas na zes maanden dagelijkse suppletie met 400 microgram foliumzuur overschreden, terwijl deze waarde bij vrouwen met het CC-genotype gemiddeld al na drie maanden werd bereikt. Deze gegevens laten zien dat genetische variatie invloed kan hebben op de snelheid waarmee een beschermende folaatstatus wordt bereikt.
De directe beschikbaarheid als biologisch actieve folaatvorm, de onafhankelijkheid van voorafgaande omzettingsstappen en de waargenomen hogere RBC-folaatwaarden vormen gezamenlijk de wetenschappelijke basis voor de toepassing van 5-MTHF als folaatbron in suppletie. Het onderscheid tussen foliumzuur en 5-MTHF ligt daarbij niet in het fysiologische eindpunt, maar in de route waarlangs de folaatstatus wordt opgebouwd. Binnen het huidige wetenschappelijke beoordelingskader, waarin de maternale folaatstatus centraal staat als biologische determinant van het risico op neurale buisdefecten, ondersteunen de beschikbare gegevens het gebruik van 5-MTHF als een wetenschappelijk onderbouwde folaatbron voor het opbouwen van deze folaatstatus.
De beschikbare wetenschappelijke gegevens laten zien dat de maternale folaatstatus centraal staat binnen de preventie van neurale buisdefecten. De WHO hanteert een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L als minimale richtwaarde voor vrouwen in de reproductieve leeftijd. Deze richtwaarde is gebaseerd op de relatie tussen de maternale folaatstatus en het risico op neurale buisdefecten. De EFSA concludeert dat een causaal verband bestaat tussen verhoging van de maternale folaatstatus door supplementair folaat en een verminderd risico op neurale buisdefecten.
Foliumzuur heeft hierin historisch een belangrijke en bewezen rol gespeeld. De interventiestudies waarop de huidige aanbevelingen zijn gebaseerd, zijn grotendeels uitgevoerd met synthetisch foliumzuur. De fysiologische werking van foliumzuur berust uiteindelijk op omzetting naar 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert.
De beschikbare gegevens laten zien dat 5-MTHF de folaatstatus effectief verhoogt en in directe klinische vergelijkingen resulteert in hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur. In de studie van Lamers et al. werden met 5-MTHF gemiddelde RBC-folaatwaarden bereikt van ongeveer 1450 nmol/L. Deze waarde ligt boven het niveau van circa 1400 nmol/L dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. RBC-folaat vormt de biomarker die ten grondslag ligt aan zowel de WHO-richtlijn voor folaatstatus als de epidemiologische modellen waarop deze richtlijn is gebaseerd.
Daarnaast laten gegevens zien dat de snelheid waarmee een adequate folaatstatus wordt opgebouwd tussen individuen kan verschillen. Bij vrouwen met een veelvoorkomende MTHFR-variant werd de WHO-richtwaarde van minimaal 906 nmol/L bij dagelijkse suppletie met 400 microgram foliumzuur gemiddeld pas na zes maanden overschreden, terwijl vrouwen zonder deze variant deze waarde gemiddeld al na drie maanden bereikten.
Dit dossier laat daarmee zien dat foliumzuur en 5-MTHF geen tegengestelde strategieën zijn, maar verschillende routes naar hetzelfde fysiologische doel: het opbouwen van een adequate maternale folaatstatus. De directe beschikbaarheid als biologisch actieve folaatvorm, de onafhankelijkheid van voorafgaande omzettingsstappen, waaronder omzetting via het MTHFR-enzym, en de waargenomen hogere RBC-folaatwaarden vormen gezamenlijk de wetenschappelijke basis voor de keuze voor 5-MTHF als folaatbron in suppletie met als doel het tijdig bereiken van een maternale folaatstatus die geassocieerd is met het laagste gemodelleerde risico op neurale buisdefecten.
Dit dossier onderzoekt de wetenschappelijke relatie tussen folaatstatus, neurale buisdefecten en verschillende vormen van folaatsuppletie, met bijzondere aandacht voor synthetisch foliumzuur en 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Op basis van epidemiologische studies, klinische interventiestudies en beoordelingen van onder meer de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de European Food Safety Authority (EFSA) wordt beoordeeld welke rol folaatstatus speelt binnen de preventie van neurale buisdefecten en hoe verschillende folaatvormen bijdragen aan het bereiken van deze status.
De beschikbare gegevens laten zien dat het risico op neurale buisdefecten nauw samenhangt met de maternale folaatstatus. De WHO gebruikt RBC-folaat als biomarker voor de beoordeling van folaatstatus in relatie tot neurale-buisdefectpreventie. De EFSA concludeert dat verhoging van de maternale folaatstatus door supplementair folaat causaal samenhangt met een verminderd risico op neurale buisdefecten. Foliumzuur en 5-MTHF kunnen beide bijdragen aan het verhogen van de folaatstatus, maar verschillen in de metabole route waarlangs dit gebeurt. Waar foliumzuur eerst moet worden omgezet, levert 5-MTHF direct de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert.
Folaat is de verzamelnaam voor een groep vitamine B11-verbindingen die van nature in voeding voorkomen en in het lichaam actief zijn. Foliumzuur is een synthetische vorm van folaat die veel wordt toegepast in supplementen en verrijkte voedingsmiddelen. Na inname moet foliumzuur eerst worden omgezet voordat het beschikbaar komt als 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF), de biologisch actieve folaatvorm die in het lichaam circuleert en functioneert.
5-MTHF (5-methyltetrahydrofolaat) is de actieve vorm van folaat die het lichaam gebruikt. Deze vorm speelt een belangrijke rol bij onder andere DNA-aanmaak, celdeling en methylatieprocessen. Zowel natuurlijke folaten uit voeding als synthetisch foliumzuur moeten uiteindelijk beschikbaar komen als 5-MTHF om hun functie in het lichaam te kunnen vervullen. Foliumzuur moet daarom na inname eerst worden omgezet naar 5-MTHF voordat het door het lichaam kan worden gebruikt.
Folaat speelt een belangrijke rol bij de groei en ontwikkeling van het embryo. In de eerste weken van de zwangerschap helpt folaat bij de vorming van de neurale buis, waaruit later de hersenen en het ruggenmerg ontstaan. Een lage folaatstatus wordt geassocieerd met een verhoogd risico op neurale buisdefecten, waaronder spina bifida (open ruggetje).
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) baseert deze richtwaarde op onderzoek waaruit blijkt dat vrouwen met hogere RBC-folaatwaarden gemiddeld een lager risico hebben op een zwangerschap die wordt gecompliceerd door een neurale buisdefect. Een RBC-folaatwaarde van ten minste 906 nmol/L wordt daarom beschouwd als een adequate minimale folaatstatus voor vrouwen met een kinderwens. Onderzoek laat daarnaast zien dat het geschatte risico bij hogere RBC-folaatwaarden verder afneemt.
De European Food Safety Authority (EFSA) concludeert dat verhoging van de maternale folaatstatus door suppletie met folaat leidt tot een verminderd risico op neurale buisdefecten. Deze beoordeling geldt voor alle toegelaten folaatvormen die effectief bijdragen aan het verhogen van de folaatstatus.
Ja. Foliumzuur moet na inname eerst worden omgezet naar 5-MTHF voordat het door het lichaam kan worden gebruikt. 5-MTHF is de biologisch actieve folaatvorm die betrokken is bij processen zoals DNA-aanmaak, celdeling en methylatie. De fysiologische werking van foliumzuur komt uiteindelijk tot stand via 5-MTHF.
De werking van foliumzuur berust uiteindelijk op omzetting naar 5-MTHF. 5-MTHF is daarmee de biologisch actieve eindvorm van dezelfde route die foliumzuur in het lichaam doorloopt. Bovendien wordt 5-MTHF geproduceerd vanuit synthetisch foliumzuur als uitgangsstof, waarna de omzettingsstappen gecontroleerd buiten het lichaam worden uitgevoerd.
De term actief foliumzuur verwijst daarom naar deze biologische en biochemische relatie: 5-MTHF is de al geactiveerde eindvorm van de route die begint bij foliumzuur.
Ja. 5-MTHF is onderzocht in meerdere klinische interventiestudies waarin het direct is vergeleken met foliumzuur. Daarnaast heeft de European Food Safety Authority (EFSA) 5-MTHF beoordeeld op veiligheid, biologische beschikbaarheid en geschiktheid als folaatbron. De beschikbare gegevens laten zien dat 5-MTHF de folaatstatus effectief verhoogt en in directe klinische vergelijkingen hogere RBC-folaatwaarden bereikt dan foliumzuur bij vergelijkbare doseringen.
Zowel foliumzuur als 5-MTHF kunnen helpen om de folaatstatus te verhogen. Het verschil ligt in de manier waarop het lichaam deze vormen verwerkt. Foliumzuur moet eerst worden omgezet naar 5-MTHF, terwijl 5-MTHF direct beschikbaar is als actieve folaatvorm. In klinische studies bereikte 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen hogere RBC-folaatwaarden dan foliumzuur, met gemiddelde waarden van ongeveer 1450 nmol/L. Dat ligt rond het niveau dat binnen het model van Crider et al. correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. Daarnaast is 5-MTHF niet afhankelijk van omzetting via het MTHFR-enzym. Bij vrouwen met een veelvoorkomende MTHFR-variant werd de minimale WHO-richtwaarde van 906 nmol/L bij dagelijkse suppletie met 400 microgram foliumzuur gemiddeld pas na zes maanden overschreden.
Ja. De beschikbare gegevens laten zien dat foliumzuur ook bij mensen met veelvoorkomende MTHFR-varianten leidt tot een duidelijke stijging van de folaatstatus. De data laat echter zien dat de snelheid waarmee een adequate folaatstatus wordt opgebouwd tussen genotypen kan verschillen. Bij vrouwen met een MTHFR-variant werd de WHO-richtwaarde van minimaal 906 nmol/L bij dagelijkse suppletie met 400 microgram foliumzuur gemiddeld pas na zes maanden overschreden, terwijl vrouwen zonder deze variant deze waarde gemiddeld al na drie maanden bereikten. Deze data laat zien dat genetische varianten invloed kan hebben op de snelheid waarmee een adequate folaatstatus wordt bereikt.
RBC-folaat geeft een beeld van de folaatstatus over een langere periode. Rode bloedcellen nemen folaat op tijdens hun vorming en houden dit gedurende hun hele levensduur vast. Daardoor weerspiegelt RBC-folaat beter de langetermijn-folaatstatus dan serumfolaat, dat sterker kan schommelen door recente voeding of suppletie. Omdat het risico op neurale buisdefecten in wetenschappelijke studies is gekoppeld aan RBC-folaatwaarden, gebruikt de WHO RBC-folaat als biomarker voor de beoordeling van de folaatstatus bij vrouwen in de reproductieve leeftijd.
5-MTHF is de biologisch actieve folaatvorm die direct door het lichaam kan worden gebruikt. Klinische studies laten zien dat 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen hogere RBC-folaatwaarden bereikt dan foliumzuur. Gemiddeld werden waarden rond 1450 nmol/L bereikt, een niveau dat correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten. Daarnaast is 5-MTHF niet afhankelijk van omzetting via het MTHFR-enzym. Omdat een adequate folaatstatus vóór en tijdens de zwangerschap belangrijk is, kiezen sommige supplementenmerken daarom voor 5-MTHF als folaatbron.
Het advies is om ten minste vier weken vóór de conceptie te starten. De neurale buis sluit zich al zeer vroeg in de zwangerschap, vaak voordat een zwangerschap bekend is. Het doel van suppletie is om tijdig een adequate folaatstatus op te bouwen vóór en tijdens de eerste weken van de zwangerschap.
Nee. Foliumzuur is uitgebreid onderzocht en wordt door internationale gezondheidsautoriteiten beschouwd als een veilige folaatbron binnen de aanbevolen innamen. De grote studies waarop de zwangerschapsadviezen zijn gebaseerd, zijn uitgevoerd met foliumzuur. Daarnaast wordt foliumzuur wereldwijd al tientallen jaren toegepast in supplementen en voedselverrijking zonder aanwijzingen voor schadelijke effecten bij gebruik volgens de richtlijnen.
UMFA staat voor unmetabolized folic acid. Dit is onveranderd foliumzuur dat tijdelijk in het bloed aanwezig kan zijn wanneer de opname van foliumzuur sneller verloopt dan de omzetting ervan naar actieve folaatvormen. UMFA is een goed gedocumenteerd biochemisch fenomeen dat vooral wordt waargenomen na suppletie met foliumzuur. Tot op heden is geen klinische betekenis of schadelijk effect van UMFA vastgesteld. De aanwezigheid van UMFA wordt daarom vooral gezien als een gevolg van de manier waarop foliumzuur in het lichaam wordt verwerkt.
Zowel foliumzuur als 5-MTHF worden door de EFSA beschouwd als veilige folaatbronnen. Er zijn geen aanwijzingen dat 5-MTHF veiliger is dan foliumzuur. Het belangrijkste verschil ligt in de metabole verwerking en de opbouw van de folaatstatus. 5-MTHF levert direct de biologisch actieve folaatvorm, bereikt in klinische studies hogere folaatwaarden dan foliumzuur en is niet afhankelijk van omzetting via het MTHFR-enzym.
Nee. Natuurlijke folaten uit voeding bestaan uit een mix van verschillende folaatverbindingen. 5-MTHF is één specifieke folaatvorm: de belangrijkste biologisch actieve vorm die in het lichaam circuleert en functioneert. Zowel natuurlijke folaten uit voeding als foliumzuur dragen uiteindelijk bij aan de beschikbaarheid van 5-MTHF in het lichaam
Zowel foliumzuur als 5-MTHF kunnen bijdragen aan het verhogen van de folaatstatus. Foliumzuur is de vorm waarmee de oorspronkelijke klinische onderzoeken naar de preventie van neurale buisdefecten zijn uitgevoerd en vormt de basis van de huidige zwangerschapsadviezen. Inmiddels is ook 5-MTHF uitgebreid onderzocht in klinische interventiestudies waarin het direct is vergeleken met foliumzuur.
5-MTHF is de biologisch actieve folaatvorm die direct door het lichaam kan worden gebruikt. Klinische studies laten zien dat 5-MTHF bij vergelijkbare doseringen hogere RBC-folaatwaarden bereikt dan foliumzuur. In deze studies werden gemiddelde folaatwaarden van ongeveer 1450 nmol/L bereikt, een niveau dat correspondeert met de laagste gemodelleerde risicoschatting voor neurale buisdefecten.
Daarnaast laat de data over MTHFR-varianten zien dat vrouwen met een veelvoorkomende MTHFR-variant bij dagelijkse suppletie met de adviesdosering van 400 microgram foliumzuur gemiddeld pas na zes maanden de minimale WHO-richtwaarde van 906 nmol/L bereikten, terwijl vrouwen zonder deze variant dit gemiddeld al na drie maanden deden. 5-MTHF is niet afhankelijk van omzetting via het MTHFR-enzym.
Om deze redenen kiezen sommige vrouwen en supplementenmerken voor 5-MTHF als folaatbron tijdens de kinderwens en zwangerschap.
